Генная терапия вылечила детей с врожденным иммунодефицитом. Таким детям приходится жить в стерильной среде….

Генная терапия вылечила детей с врожденным иммунодефицитом.
Таким детям приходится жить в стерильной среде. Прославившемуся на весь мир мальчику с этим заболеванием Дэвиду Веттеру приходилось гулять в скафандре.

С помощью вирусного вектора ученые генетически модифицировали ex vivo стволовые клетки детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, вызванным мутацией гена DCLRE1C. После их трансплантации и приживления в организме началось образование функционирующих иммунных клеток, что привело к восстановлению иммунной системы.
Напомним, что вектор (вирусный вектор) — это изменённый вирус, из которого удалена патогенная часть — та, от которой возникают заболевания. В нём оставлена та часть вируса, которая отвечает за способность внедряться в клетки. В вирусный вектор можно вставить нужный генетический материал. Это свойство вирусных векторов используют для генной терапии и создания вакцин.
Результаты генной терапии иммунодефицита опубликованы в The New England Journal of Medicine.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206575

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (Severe combined immunodeficiency, SCID) или синдром мальчика в пузыре — это редкое генетическое заболевание, при котором отсутствуют в первую очередь функционирующие Т, а зачастую и В-лимфоциты в крови. Всего ученые насчитывают около 20 различных генов, мутации в которых могут привести к данной патологии.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24290292/

Вне зависимости от генетической формы все они проявляются одинаково — иммунная система практически перестает функционировать, из-за чего любая инфекция может стать для ребенка смертельной. Таким детям приходится постоянно находится в стерильной среде. Отсюда и название — в честь Дэвида Веттера, американского мальчика, который всю свою недолгую жизнь провел в защитном пузыре.
Трагическая история Дэвида Веттера (21.09.1971 — 22.02.1984)
описана в посте —
https://vk.com/wall-125247060_17085

Одна из форм заболевания вызвана мутацией гена DCLRE1C. Он кодирует белок Artemis, который участвует в формировании лимфоцитов. Дефицит белка приводит к полному отсутствию как Т, так и В-лимфоцитов. Патология наиболее распространена среди коренных американцев (индейцев навахо и апачи —
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12055248/ ).

На сегодняшний день единственным способом терапии различных форм SCID является пересадка костного мозга. Но врачи при лечении сталкиваются со сложностями, в числе которых отторжение трансплантата, трудности в поиске донора и риск инфицирования. Генная терапия могла бы стать более щадящей альтернативой трансплантации, и ранее уже были опубликованы положительные результаты ее применения при лечении другой, Х-сцепленной формы SCID.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815408

Заинтересовавшись успехом своих коллег, американские ученые под руководством Мортона Коуэна (Morton J. Cowan) из университета Калифорнии решили проверить, можно ли подобным образом использовать генотерапию в лечении заболевания у людей с мутацией гена DCLRE1C. В исследовании приняли участие 10 новорожденных детей, у всех ранее диагностировали тяжелый иммунодефицит.
Для начала исследователи взяли образцы костного мозга испытуемых. После чего они выделили гемопоэтические стволовые клетки (CD34+) и встроили нормальный DCLRE1C ген посредством лентивирусного вектора. В то же время пациенты прошли курс химиотерапии с использованием низких доз бусульфана, для предотвращения отторжения. Затем ученые ввели трансдуцированные стволовые клетки внутривенно.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206575

Последующий мониторинг позволил оценить результаты лечения, при этом авторы смотрели на количество иммунных клеток, уровень иммуноглобулинов, пролиферацию лимфоцитов и ряд других параметров. На момент написания статьи дети находились под наблюдением в среднем около двух с половиной лет.

Уже через двенадцать месяцев после введения стволовых клеток в периферической крови исследователи зарегистрировали увеличение количества Т-лимфоцитов у всех 10 пациентов. При этом у пяти из шести детей со сроком наблюдения два года они отметили нормальный уровень Т-лимфоцитов в среднем через 12 месяцев. Количество клеток у этих детей составило: как минимум 1000 CD3, 500 CD4, 300 CD8 на кубический миллиметр. Такие цифры являются нижней границей, при достижении которой можно говорить о восстановленнии Т-клеточного иммунитета.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30154114/
В-клетки появились в крови через шесть недель после инфузии, но у одного из пациентов их количество постепенно снижалось с течением времени. У трех пациентов авторы наблюдали нормальную концентрацию иммуноглобулина М через два года после терапии.

Последние полученные результаты подтвердили циркуляцию в крови иммуноглобулина М у всех 10 детей (у четырех из них уровень соответствовал возрастной норме, от 29 до 90 миллиграмм на децилитр), у 9 из 10 пациентов от 34 до 77 процентов нативных Т-лимфоцитов, нормальный пролиферативный ответ Т-лимфоцитов.

Четыре пациента через два года после начала терапии перестали получать заместительные иммуноглобулины. У троих из них клетки начали производить антитела, что свидетельствует об успешности проведенного лечения.
Авторы статьи не отметили серьезных побочных эффектов лечения, но намерены вести дальнейшие наблюдения. Они так же упоминают о необходимости увеличения выборки, чтобы окончательно исключить возможные осложнения.
https://nplus1.ru/news/2023/01/11/scid

Многие тяжелые генетические заболевания становятся излечимыми благодаря использованию генной терапии. Ранее сообщалось о применении лентивирусного вектора в лечении другого вида иммунодефицита. С помощью генетически модифицированных клеток британские и американские ученые запустили синтез аденозиндезаминазы (АДА) у детей с недостаточностью этого фермента и восстановили дефект иммунной системы.
https://nplus1.ru/news/2021/05/14/gene-therapy-for-ADA-deficiency

Ранее у нас в паблике «Доказательная медицина» был опубликован
материал:

Местная генная терапия помогла «детям-бабочкам»
Эффективность местного препарата против дистрофического буллезного эпидермолиза подтвердила III фаза клинических испытаний
https://vk.com/wall-136637198_96296

Фото: Дэвид Веттер (21.09.1971 — 22.02.1984) гуляет в скафандре, специально для него сконструированным инженерами НАСА
https://vk.com/wall-125247060_17085