Революционный клеточный препарат для лечения диабета 1 типа Zimislecel: 10 пациентов из 12 перестали…

Революционный клеточный препарат для лечения диабета 1 типа
Zimislecel: 10 пациентов из 12 перестали нуждаться в инъекциях инсулина к концу года после инъекции инновационногo препарата.
Это действительно научный прорыв, но… есть нюансы.

Американские, бельгийские и канадские врачи-исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний препарата
Zimislecel (VX-880).
Научная статья об этом опубликована в The New England Journal of Medicine: Stem Cell–Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes DOI: 10. 1056/ NEJMoa2506549

В своей научной статье авторы исследования сообщают: «Zimislecel — это препарат на основе аллогенных островковых клеток [поджелудочной железы], полученных из стволовых клеток».

Сахарный диабет первого типа развивается при аутоиммунном разрушении бета-клеток островков поджелудочной железы, производящих инсулин. Пациенты с этим заболеванием нуждаются в пожизненном введении инсулина путем подкожных инъекций или инсулиновых помп. Это сопряжено с опасностью развития гипогликемии и возрастающим риском местных и системных осложнений.

Компания Vertex Pharmaceuticals создала препарат островковых клеток поджелудочной железы зимислецела (VX-880).Trevor Reichman из Университета Торонто и его соавторы представили
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ результаты 2 фазы клинического исследования FORWARD-101, продолжающихся в настоящее время. Они содержат данные о 14 первых пациентах с сахарным диабетом первого типа получивших зимислецел
в возрасте 18–65 лет. Доступны результаты как минимум года наблюдений.

После инъекции препарата зимислецел (VX-880) содержащиеся в нём островковые клетки прижились и начали функционировать, о чем свидетельствовало появление в крови C-пептида (продукта расщепления проинсулина), который до лечения у пациентов не определялся. К 365 дню 10 пациентов из общего числа (12) участников эксперимента были независимы от инсулина и не получали его экзогенно.

Вот некоторые заголовки из российских СМИ: «Учёные победили самый агрессивный диабет 1-го типа», «Прорыв в лечении сахарного диабета 1 типа».

А вот короткое сообщение из новостного паблика ВК, на который подписаны более миллиона людей: «⚡⚡ Ученые победили диабет 1-го типа — они создали препарат Zimislecel, который излечил 10 из 12 пациентов с самой тяжёлой формой заболевания: теперь им не требуется инсулин. Лечение сводится лишь к одной инъекции: нововведенные клетки начинают самостоятельно вырабатывать инсулин. Метод признан безопасным, и в будущем препарат станет доступен миллионам людей 👏».

В данном сообщении ничего не говорится ни о двух умерших пациентах, ни о том — что пациенты вынуждены принимать иммуносупресссивную терапию (вынуждены принимать препараты, которые подавляют иммунную систему).

Вот адекватный подробный комментарий на этот революционный прорыв (а это действительно прорыв), который написала учёный-иммунолог Дарья Карташева-Эберц, являющаяся научным сотрудником Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL) в Париже:

«Зимислецел (VX-880) от Vertex Pharmaceuticals кошмарит все новостные медицинские порталы, опубликованы ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ результаты 2 фазы клинических исследований своего прорывного препарата для лечения диабета 1 типа, на основе аллогенных (чужеродных) стволовых клеток, которые полностью дифференцировали в островковые клетки поджелудочной железы, производящие инсулин.

Давайте сразу о том, о чем молчат журналисты и что является камнем преткновения в этом лечении:

Ввод лекарства требует ПОЖИЗНЕННОЙ ИММУННО-СУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ, что не может считаться излечением, и несет в себе ОГРОМНЫЕ риски, и подходит далеко не для каждого пациента с СД1 типа.
Поэтому на данный момент, даже если препарат пройдет успешно 3 фазу исследований, это не практическое излечение от диабета 1 типа, пока ученые не решат проблему с требуемой ежедневной иммунной суперссией.

Практическое излечение- в контексте диабета 1 типа – это лечение, которое сводит к минимуму разрушительные аспекты болезни, позволяя обеспечить практически нормальное качество жизни. Это не обязательно означает, что болезнь полностью устранена, но скорее означает, что бремя постоянного контроля и беспокойства значимо снижается.

Ну а теперь подробнее:
ЧТо такое зимислецел и как его готовят?
Производство основано на эмбриональных стволовых клетках человека линии HUES8 (Human Embryonic Stem cell line 8), зарегистрированной в NIH и обладающей неограниченной способностью к репликации (самовоспроизведению).

Это огромный плюс данной технологии, ибо ранее исследованная технология в виде трансплантации островковых клеток от донора слишком сложна и имеет огромные ограничения в виде доступного донора, отторжения, той же иммунной супрессии, количества пересаженных клеток и тд. Тут проблема доступности клеток решена и от донора технология не зависит.

Берут клетки линии HUES8 и путем добавления различных факторов роста и ингибиторов, превращают в островные бета-клетки поджелудочной железы, производящие инсулин. Сам процесс превращения занимает более 16 дней.

Далее идет большой процесс проверки качества дифференцированных клеток, например, на туморогенность, недифференцированные клетки удаляют различными технологиями, чтобы быть уверенным, что произведенный продукт не несет в себе онко потенциал.

ЧТобы обеспечить производство препарата (банально бета-клеток поджелудочной железы) Вертекс заключила партнерство с Lonza Bioscience. С 2023 года они строят новый завод 12000 квадратных метров в Нью-Гэмпшир, чтобы обеспечить производство нужное количество клеток, ну и [чтобы обеспечить] стандарты GMP.

Как действует? какие результаты?
Действует он просто- в воротную вену печени вводят клетки «уколом» и они располагаются в поджелудочной железе и начинают производит инсулин. Т.к. это клетки чужеродные… они естественно могут быть атакованы иммунной системой пациента. Именно поэтому введение этих клеток требует ежедневного применения иммуно-супрессивных препаратов, подавить иммунную систему пациента, чтобы она не съела эти клетки, как чужеродные – это первый момент. Второй момент – диабет первого типа- это аутоиммунное заболевание, а значит это наличие аутореактивных Т-лимфоцитов и клеток памяти. Эти аутореактивные Т-лимфоциты могут сожрать, в прямом смысле, подсаженные новенькие бета-клеточки.

На сегодня опубликованы ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ результаты 2 фазы клинического исследования FORWARD-101. 2 фаза – это проверка эффективности, дозирования и безопасности на малом количестве людей. В данном случае это было 14 человек (18-65 лет, на инсулине не менее 5 лет), без группы сравнения/контроля.

Пациенты перед введением были подвергнуты индукционной иммуно-супрессивной терапии и далее после укола – поддерживающая терапия. ЧТо важно: терапия без глюкокортикоидов, тк они повышают уровень глюкозы.

Результаты:

Безопасность: 2 пациентов умерло из 14.

Один пациент- через 30 месяцев после инфузии, смерть была вызвана тяжелой деменцией с ажитацией вследствие прогрессирования ранее существовавших нейрокогнитивных нарушений. У этого участника в анамнезе была тяжелая черепно-мозговая травма, полученная в результате автомобильной аварии, произошедшей до зачисления в исследование; авария была вызвана тяжелым гипогликемическим состоянием. Большой вопрос КАК пациент с деменцией попал в исследование?

Второй пациент — криптококковый менингит, вероятно вследствие иммунно-супрессивной терапии, 19 месяцев спустя после инъекции.

Также у 2 пациентов- почечная недостаточность, 3 пациента с тяжелой нетйропенией, требующей госпитализации. (опять же вероятно вследствие иммунной супрессии). На ввод самого препарата обычные явления в виде тошноты, головокружения и тд.

Эффективность:

100% участников (12 на полной дозе) достигли первичной конечной точки
83% (10/12) достигли независимости от инсулина к 365 дню
HbA1c: Снижение с 7.8% до <7% у всех участников (среднее снижение 1.81%) С-пептид: Восстановление у всех участников (от неопределяемого до 1274 пмоль/л к 365 дню) Доза инсулина: Снижение на 92% к 365 дню 10 из 12 участников к 150 дню после инъекции слезли с инсулина и к 365 дню все еще в нем не нуждались Итого? Это революционная технология – ДА. С большим потенциалом- ДА. Но это только 14 человек, двое из которых умерли (это очень большой процент), все остальные хоть и слезли с инсулина (10 человек), но нуждаются ежедневно в иммунной суперeссии в виде такролимуса, иингибиторов m-TOR и прочих препаратов. А это несет в себе огромные риски для здоровья. И эту проблему нужно решать. Vertex разрабатывает гипоиммунные клетки с генетическими модификациями: нокаут B2M (устранение HLA класса I), нокаут CIITA (устранение HLA класса II) и гиперэкспрессия CD47. Эта тройная инженерия показала полное избегание иммунного ответа в животных моделях, при этом гипоиммунные клетки выживали 16 недель без иммуносупрессии, в то время как контрольные клетки быстро отторгались. [см. Hypoimmune induced pluripotent stem cells survive long term in fully immunocompetent, allogeneic rhesus macaques PMID: 37156915 ]. Это дает надежду на то, что возможно исследователи найдут решение... Ведь не зря же заводик строится. Препарат получил статус Fast Track и RMAT от [американского ведомства] FDA, а также обозначение PRIME от EMA [европейский аналог FDA], что обеспечивает ускоренные пути разработки и рассмотрения заявок. Третья фаза исследований уже началась. Посмотрим что будет дальше, возможно мы и правда придем к излечению или длительному контролю СД 1 типа, что избавит людей от уколов инсулина и главное, ОСЛОЖНЕНИЙ, что дает диабет 1 типа. Но вопрос с иммунной супрессии пока остается открытым и это очень сложная проблема для решения. Потенциал БОЛЬШОЙ. PS. Сам производитель на своем сайте пишет правду про лекарство, со всеми его недостатками и нерешенными проблемами. Открыто пишет, что лекарство НЕ ДЛЯ ВСЕХ и несет риски. Но журналистам и это не указ. Хотя некоторые статьи на тему достаточно взвешенные. Людям тоже нужно внимательно вчитываться, а не ограничиваться заголовком." Источник: канал иммунолога Дарьи Карташевой-Эберц https://vk.com/topic-136637198_54120131 Иллюстрация: oстровок поджелудочной железы под микроскопом. Ранее в паблике "Доказательная медицина" — был опубликован материал о "конкурирующей" технологии: Выращивание новой поджелудочной железы в лимфоузле для лечения диабета: над этим методом совместно работают американские биотехнологические компании. Врач и предприниматель Энтони Джапур выразил уверенность, что методика по выращиванию клеток поджелудочной железы в лимфоузлах человека "принесёт как значительную прибыль биотехнологическим компаниям, так и, что немаловажно, пользу пациентам, которых мы обслуживаем". Директор по маркетингу компании Imagine Pharma Нгок Тай заявил, что сотрудничество в данном направлении его компании с другой биотехнологической компанией - LyGenesis - по его мнению "обладает прорывным потенциалом для лечения диабета 1 типа". https://vk.com/wall-136637198_146616