Пересадка митохондрий помогла детям с редкими генетическими болезнями — синдромами Кернса-Сейра и Пирсона
Согласно современным научным представлениям, предки митохондрий были свободноживущими бактериями.
Врачи впервые трансплантировали донорские митохондрии в клетки детей с синдромами крупных делеций митохондриальной ДНК. Эти патологии поражают множество органов одновременно, и другого лечения для них до сих пор нет. Пересадка была безопасна, увеличила число здоровых митохондрий в организме, а некоторым пациентам помогла набрать массу тела и увеличить физическую активность. Статья опубликована
в Science Translational Medicine.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3724
Митохондрии часто называют «электростанцией» клетки — эти бобовидные органеллы обеспечивают её энергией. Они участвуют во многих важнейших жизненных процессах — включая иммунный ответ, воспаление и обмен веществ.
Согласно теории симбиогенеза (эндосимбиоза) в её современной версии, много миллионов лет назад произошло уникальное событие, приведшее к слиянию клеток археи и протеобактерии. Возможно, клетка археи просто-напросто съела бактерию, но по какой-то причине не переварила. Как бы то ни было, в результате образовалась сложная клетка с митохондриями, которая и стала первым эукариотом (предком всех эукариот, в т.ч. и человека). Согласно современным представлениям, предки митохондрий были свободноживущими протеобактериями, способными очень эффективно перерабатывать углеводы при помощи кислорода, которые попали внутрь клетки археи.
Архе́и (лат. Archaea, от др.-греч. ἀρχαῖος «извечный, древний, первозданный, старый») — так называют одноклеточные микроорганизмы, не имеющие ядра, а также каких-либо мембранных органелл.
(см. об этом
https://elementy.ru/novosti_nauki/433151/Teoriya_simbiogeneza_50_let_spustya_parallelnoy_eukariotizatsii_skoree_vsego_ne_bylo ,
https://www.nkj.ru/news/46530/ ).
Митохондрии производят энергию в виде молекул АТФ. Они несут в себе короткую кольцевую цепочку митохондриальной ДНК (мтДНК). В каждой клетке число митохондрий измеряется сотнями и тысячами. Они распределяются между дочерними клетками при делении и иногда могут перемещаться между соседними клетками в ткани. В норме ДНК всех митохондрий идентична, но изредка в одном организме появляется несколько вариантов мтДНК — это называют гетероплазмией. Чтобы такое произошло, достаточно мутации в одной митохондрии, которая даст начало множеству дефектных клонов.
Подобные мутации наследуются по материнской линии. Также они могут возникать de novo в яйцеклетке или на ранних этапах развития эмбриона, и тогда у здоровых родителей рождается больной ребенок. К таким мутациям относятся крупномасштабные делеции (потери сразу нескольких генов) митохондриальной ДНК — например, синдромы Кернса-Сейра и Пирсона.
Митохондрии с мутациями хуже производят АТФ — от этого страдают клетки по всему организму, и поэтому симптомы затрагивают сразу несколько системы органов. При синдроме Пирсона люди с раннего детства страдают анемией (дефицитом гемоглобина и эритроцитов) и у них плохо работает поджелудочная железа. А синдром Кернса-Сейра приводит к слабости глазных мышц, дистрофии сетчатки, эндокринным нарушениям, поражению сердца и многим другим патологиям.
Яир Аникстер (Yair Anikster) и Амос Торен (Amos Toren) из Медицинской школы Саклера при Тель-Авивском университете попробовали применить для этих синдромов экспериментальную терапию — пересадку митохондрий (mitochondrial augmentation therapy). Ее уже применяли для лечения других митохондриальных болезней, но для тяжелых генетических патологий — ни разу.
Врачи пересадили донорские митохондрии cемерым детям с синдромами Кернса-Сейра и Пирсона. Дети различались по возрасту (от 7 до 17 лет), степени гетероплазмии в клетках крови (от 4 до 70 процентов мутантных митохондрий) и набору пораженных органов. У всех болезнь протекала тяжело — нарушила работу почек и эндокринной системы и вызвала отставание в развитии.
Сначала детям дали препарат, который заставил кроветворные стволовые клетки выйти из их депо — костного мозга — в кровоток. Клетки отфильтровали с помощью лейкафереза, пересадили в них здоровые немутантные митохондрии и вернули обратно в кровеносное русло. Донорами здоровых митохондрий выступили матери детей. Важно было использовать именно материнские органеллы, а не чужеродные — чтобы иммунная система детей их не отторгла.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3724
Детей обследовали перед началом лечения, а затем через 6 и 12 месяцев после терапии. У всех пациентов уменьшился процент гетероплазмии, но авторы работы считают, что этот показатель недостаточно надежен. Тяжесть заболевания, по их наблюдениям, гораздо лучше коррелирует с другим параметром — общим количеством копий немутантной митохондриальной ДНК. Оно увеличилось в среднем на 30 процентов, а вместе с тем возросло и число молекул АТФ в клетках.
Из-за пандемии ковида врачам приходилось консультировать многих детей дистанционно. Тем не менее, двоих пациентов удалось протестировать на силу мышц и переносимость физической нагрузки — их показатели улучшились. До лечения одна из них не могла ходить, а через год после терапии самостоятельно преодолевала 10 метров.
Уровень гемоглобина в крови у детей не стал выше. Но у одного пациента врачи изучили состав костного мозга — по не связанным с исследованием причинам у него брали образцы костного мозга до терапии и через год после. Оказалось, что количество клеток в его костном мозге после пересадки митохондрий увеличилось.
Кроме того, врачи следили за ростом и весом пациентов. Все дети вступили в исследование с очень низким весом и ростом для своего возраста: средний коэффициент стандартного отклонения от средних значений (SDS) для веса был −4,93 ± 2,19, а для роста −4,16 ± 0,68. У одного пациента SDS веса увеличился с −4,07 до −1,58 SDS через 36 месяцев, и у другого пациента с −5,17 до −2,6 SDS через 18 месяцев после трансплантации митохондрий. А вот отставание в росте пациентов за время наблюдений не сократилось.
Исследователи заключили, что пересадка митохондрий оказалась для пациентов безопасной. Побочные эффекты были полностью обратимыми, и вызвала их не пересадка органелл, а само заболевание или процедура лейкафереза. При этом процедура помогла смягчить симптомы болезни: число здоровых митохондрий возросло у всех пациентов, большинство стали лучше себя обслуживать, а их родные и сиделки заметили увеличение активности.
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3724
И хотя такая терапия не может исправить уже развившиеся патологии органов, она потенциально способна облегчить течение болезни и замедлить ее прогрессирование. Но чтобы окончательно убедиться в этом, нужно повторить исследование с большим числом пациентов.
https://nplus1.ru/news/2022/12/23/mitochondria-transplanted
Наследование мутантных митохондрий от матери можно предотвратить с помощью технологии «ребенка от трех родителей» — читайте об этом методе научно-популярную статью по ссылке
https://nplus1.ru/material/2020/07/16/mtdna-editing
Но, несмотря на то, что первый ребенок от трех родителей родился в 2016 году, ученые все еще проверяют безопасность технологии.
https://nplus1.ru/news/2022/08/19/DNA-spindle-transfer
Иллюстрации взяты из статей:
https://nplus1.ru/news/2022/12/23/mitochondria-transplanted и
https://andreas-zarus.livejournal.com/57749.html
Удивительно, как технически можно пересадить митохондрии? Неужели работали с каждой клеткой? И в любом случае, как эффект может держаться долго, если срок жизни клеток ограничен. Выходит, что каждое новое поколение значимых клеток наследует уже пересаженные митохондрии, а не те, которые положены генетическим кодом? Такое тоже возможно?