Доклады о новых противоопухолевых препаратах для лечения рака молочной железы были представлены на ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии.
Новости ASCO 2025: рак молочной железы
Первый день ASCO напоминал разминку перед главными предстоящими событиями. Сессия коротких докладов на тему «Рак молочной железы» (РМЖ) была посвящена новым лекарствам и лечению трудных клинических ситуаций.
Доклад китайских коллег был посвящен использованию PD-L1 ингибитора адебрилимаба в комбинации с бевацизумабом (7,5 мг/кг) и цисплатином (75 мг/м2)/карбоплатином (AUC×5) каждые 3 недели у больных с метастазами в головной мозг тройного негативного РМЖ (abstract 1018). При лечении 35 больных частота объективного краниального ответа составила 77%, краниальный PFS – 11,5 мес., PFS по всем проявлениям болезни – 8,3 мес. Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 в опухоли. Подобная комбинация может быть сконструирована из доступных в России препаратов и использована для лечения больных с тройным негативным фенотипом.
Китайская фарминдустрия заняла лидирующие позиции в разработке новых противоопухолевых препаратов различного механизма действия. Новый конъюгат моноклонального антитела к TROP2 и цитостатика сацитузумаб тирумотекан был использован для лечения метастатического тройного негативного РМЖ в качестве первой линии системной терапии (abstract 1019). В исследование II фазы были включены 41 пациентка (de-novoРМЖ – 29%, висцеральные метастазы – 61%, ранее химиотерапия – 66%), из которых у 29 (71%) отмечен объективный противоопухолевый ответ, а медиана PFS составила 13,4 мес. Основным побочным эффектом препарата 3-4 степени была гематологическая токсичность. Не зарегистрировано таких грозных осложнений конъюгатов, как интерстициальная пневмония и периферическая нейропатия. В настоящее время препарат по этому показанию изучается в III фазе.
Корейские коллеги представили результаты II фазы использования комбинации рибоциклиба (600 мг), трастузумаба, летрозола LHRH агонист у пре- и постменопаузальных больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ в качестве первой линии (abstract 1016). При лечении 90 больных (80% – постменопауза, de-novo РМЖ – 40%, висцеральные метастазы – 67%) частота объективного противоопухолевого ответа составила 61%, а медиана времени до прогрессирования (PFS) – 30,4 мес. Авторы считают, что комбинация CDK4/6 ингибитора с анти-HER2 терапией и гормонотерапией может быть альтернативой стандартной в этой ситуации химиотерапии комбинацией таксанами с двойной HER2 блокадой, частота PFS при которой составляет 18 мес. Этот подход может быть использован в практике российских онкологов и имеет перспективу усиления анти-HER2 блокады за счет добавления пертузумаба.
Метастатический рак молочной железы
Сессия устных докладов, посвященная метастатическому РМЖ, озвучила предварительные результаты исследований новых противоопухолевых препаратов.
Резистентность к эндокринной терапии часто обусловлена приобретенными мутациями гена ESR1, которые возникают примерно у 40-50% пациентов после предшествующего воздействия ингибиторов ароматазы – важного компонента адъювантной эндокринотерапии больных гормоночувствительным РМЖ. SERD, такие как фулвестрант, обладают скромной эффективностью в первой линии у мутированных пациенток с прогрессированием заболевания, что подчеркивает потребность в новых агентах с новыми механизмами действия. Вепдегестрант по механизму действия относится к разрушителям рецепторов эстрогенов (SERD), и в рамках рандомизированного исследования были предварительно оценены его эффективность и токсичность в сравнении с фулвестрантом у больных с гормоночувствительным РМЖ с прогрессированием после приема CDK4/6 ингибиторов в сочетании с ингибиторами ароматазы. Больные были стратифицированы по наличию или отсутствию мутации в гене ESR1. Именно в группе больных с мутацией ESR1 вепдегестрант увеличил медиану времени до прогрессирования с 2,1 мес. в группе фулвестранта до 5 мес. (HR 0,57; P=0,0001) и частоту объективного противоопухолевого ответа с 4% до 19%. В группе больных без мутации не отмечено разницы в результатах лечения между вепдегестрантом и фулвестрантом. Вепдегестрант обладает хорошей переносимостью, основными побочными эффектами препарата были слабость, повышение печеночных ферментов и тошнота. Короткое время наблюдения пока не позволяет оценить общую продолжительность жизни.
Инаволисиб – пероральный ингибитор PI3K для лечения больных метастатическим гормоночувствительным РМЖ с наличием мутации PIK3СА, частота которой в этой популяции достигает 40%. В рамках рандомизированного исследования было показано, что комбинация инаволисиба с палбоциклибом и фулвестрантом в сравнении с комбинацией палбоциклиба и фулвестранта увеличила медиану времени до прогрессирования с 7,3 до 17,2 мес. (HR 0,42), медиану общей выживаемости с 27 до 34 мес. (HR 0,67; P=0,019) и частоту объективного ответа с 28% до 63%. Лечение комбинацией с включением инаволисиба сопровождалось развитием нейтропении, стоматита, диареи, кожной сыпи и сухостью роговицы. Основной токсичностью инаволисиба, как и другого представителя этой группы алпелисиба, является гипергликемия, которая наблюдалась у 63% больных, из них у 6,8% – 3-4 степени, что потребовало отмены препарата.
Пока без сенсаций, но продолжение следует…
Наконец появились результаты, которые заставляют сказать «вау»! Это исследование DESTINY-Breast09, где в первой линии лечения больных с метастатическим HER2+ раком молочной железы изучалась эффективность и токсичность трастузумаба дерукстекана (T-DXd) в сравнении с тройной комбинацией таксанов, трастузумаба и пертузумаба, продемонстрировавших в исследовании CLEOPATRA медиану PFS 18 месяцев. После победного шествия T-DXd в третьей линии с 18 мес. PFS, победы над трастузумабом эмтанзином во второй с одногодичной PFS 75% было очевидно, что CLEOPATRA не устоит в первой линии, и вопрос только в том, какой результат покажет нахальный новичок. В исследование DESTINY-Breast09 были включены 770 больных HER2+ РМЖ, которые были рандомизированы в группу T-DXd или тройной комбинации (таксаны, трастузумаб, пертузумаб). При медиане наблюдения 29 мес. медиана времени до прогрессирования по результатам независимой оценки составила 40,7 мес. в группе T-DXd и 26,9 мес. в группе тройной комбинации, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 56% (HR 0,44; p<0,00001). Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 63,5% и 62,3% соответственно. Интерстициальная пневмония была диагностирована у 46 (12,1%) больных в группе T-DXd, из которых двое (0,5%) пациенток погибли от этого осложнения. Следует отметить существенный выигрыш в эффективности тройной комбинации, которая продемонстрировала увеличение медианы PFS с 18 мес. в исследовании CLEOPATRA до 27 мес. в исследовании DESTINY-Breast09. Но этого оказалось недостаточно, ибо выигрыш более года и медиана PFS более 3 лет не оставляет сомнения в победителе.
Операбельный рак молочной железы (Abstract LBA 4)
На главной Пленарной сессии ASCO был представлен доклад, посвященный назначению камизестранта из группы SERD (дегрейдеры рецепторов эстрогенов) больным метастатическим гормоночувствительным раком молочной железы. В первой линии лечения больные с этим фенотипом опухоли обычно получают ингибиторы ароматазы в комбинации с ингибиторами CDK4/6. Доказано, что у 40-50% пациентов прогрессирование процесса обусловлено приобретенными мутациями гена ESR1. В исследовании SERENA-6 исследователи пытались определить, может ли раннее переключение на камизестрант при обнаружении мутации ESR1 до клинических признаков прогрессирования увеличить продолжительность первой линии гормонотерапии. Для этого при лечении 3256 больных метастатическим гормоночувствительным HER2- РМЖ, которые получали первую линию гормонотерапии комбинацией ингибиторов ароматазы и CDK4/6, после 6 месяцев лечения каждые 2-3 месяца определяли наличие циркулирующей опухолевой ДНК с мутацией в гене ESR1. Больные с появившейся мутацией ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК рандомизировались в группу продолжения гормонотерапии (контроль) или переключались на прием камизестранта в комбинации с CDK4/6 ингибитором. Всего было рандомизировано 315 больных, медиана времени до прогрессирования (PFS) от момента рандомизации составила 16 мес. в группе камизестранта и 9,2 мес. в контроле (HR 0,44; p<0,0001). Ранний переход на камизестрант сопровождался также увеличением медианы времени до клинического ухудшения с 6,4 до 23 мес.
Лечение камизестрантом в сочетании с СDK4/6 ингибиторами хорошо переносилось, и отмена вследствие токсичности потребовалась только 2 (1,3%) пациенткам. Авторы делают вывод, что раннее переключение на камизестрант в случае появления мутации ESR1 в опухолевых клетках увеличивает продолжительность времени до прогрессирования первой линии гормонотерапии в сравнении с продолжением лечения ингибиторами ароматазы. Они представляют данное исследование как модель для последующих исследований, где появление мутации резистентности будет поводом для раннего изменения терапии с выбором препарата, эффективного для данного механизма резистентности.
Не отрицая перспективность данного подхода, следует отметить неадекватный задачам дизайн исследования, в частности, выбор в качестве основной конечной точки PFS. Более правильным было бы сравнение PFS2, так как в экспериментальной группе больные получили 2 линии гормонотерапии, в то время как в контроле только одну. При этом больные контрольной группы в случае клинического прогрессирования на комбинации ингибиторов ароматазы и CDK4/6 должны были бы получать в качестве второй линии комбинацию камизестранта с ингибиторами CDK4/6, но настоящим протоколом кроссовер не предусмотрен. Будем следить за дальнейшим ходом исследования, в котором авторы обещают представить данные о PFS2 и общей выживаемости.
Автор текста: Тюляндин Сергей Алексеевич, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», профессор, доктор медицинских наук, Москва.
Источник: Росконковэб.
