Журнал Nature : противоковидные антивирусные препараты молнупиравир и паксловид «могут изменить течение пандемии». Эти…

Журнал Nature : противоковидные антивирусные препараты молнупиравир и паксловид «могут изменить течение пандемии».
Эти препараты показали обнадёживающие результаты — они мешают вирусу размножаться и снижают вероятность ухудшения состояния здоровья у заразившихся коронавирусом. Однако пока не опубликованы полные отчеты о клинических испытаниях, и некоторые важные подробности о действии препаратов отсутствуют.

Журнал Nature приводит мнение иммунолога Джерома Кима, который считает что «комбинация вакцин и противовирусных препаратов может стать мощным инструментом в борьбе с эпидемическими вспышками».
Примечательно, что испытания обоих препаратов проходили в том числе и в клиниках на территории Российской Федерации ( https://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?PermYear=0&DateInc=&NumInc=&DateBeg=&DateEnd=&Protocol=&RegNm=&Statement=&ProtoId=&idCIStatementCh=&Qualifier=&CiPhase=&RangeOfApp=&Torg=%d0%bc%d0%be%d0%bb%d0%bd%d1%83%d0%bf%d0%b8%d1%80%d0%b0%d0%b2%d0%b8%d1%80&LFDos=&Producer=&Recearcher=&sponsorCountry=&MedBaseCount=&CiType=&PatientCount=&OrgDocOut=2&Status=&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=numperm&orderType=desc&pagenum=1 , https://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?PermYear=0&DateInc=&NumInc=&DateBeg=&DateEnd=&Protocol=&RegNm=&Statement=&ProtoId=&idCIStatementCh=&Qualifier=&CiPhase=&RangeOfApp=&Torg=PF-07321332&LFDos=&Producer=&Recearcher=&sponsorCountry=&MedBaseCount=&CiType=&PatientCount=&OrgDocOut=2&Status=&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=numperm&orderType=desc&pagenum=1 ).

О молнупиравире ранее рассказало англоязычное издание «Новости Штатов» (в изложении ТАСС): https://nauka.tass.ru/nauka/12612703
О паксловиде на основе публикаций зарубежных СМИ сообщило российское издание Медпортал: https://medportal.ru/mednovosti/chto-izvestno-o-volshebnoy-tabletke-pfizer-ot-koronavirusa/
Следует добавить, что в доклинических исследованиях молнупиравир проявлял активность не только против SARS-CoV-2 (возбудителя КОВИД19), но и против SARS-CoV-1 и MERS-CoV.
https://www.clinicaltrialsarena.com/news/merck-ridgeback-molnupiravir-trial/
Видимо, препарат способен подавлять репликацию разных коронавирусов и пригодится в будущем, если эпидемическую вспышку вызовет другой патоген из этого семейства.

А вот собственно, публикация журнала Nature :

Противовирусные лекарства при COVID: что еще хотят знать ученые.
Такие лекарства, как молнупиравир и паксловид, могут изменить течение пандемии, если результаты клинических испытаний получат подтверждение.

Противовирусные препараты молнупиравир и паксловид могут сократить количество госпитализаций в связи с COVID-19, в случаях
если люди получают лечение вскоре после заражения коронавирусом.

Настал сезон противовирусных препаратов. Всего за месяц было обнаружено, что два противовирусных препарата, которые можно принимать в виде таблеток, в клинических испытаниях сокращают количество госпитализаций и смертей от COVID-19 людей, начавших получать лечение вскоре после момента заражения.

4 ноября Великобритания стала первой страной, одобрившей молнупиравир, разработанный компаниями Merck, базирующейся в Кенилворте, Нью-Джерси, и Ridgeback Biotherapeutics в Майами, Флорида. Одобрение было получено чуть более чем через месяц после того, как компании объявили, что противовирусный препарат под брендом Lagevrio снизил вдвое риск госпитализации людей с легкой или умеренной формой COVID-19.
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1
Через день после одобрения Соединенным Королевством компания Pfizer, базирующаяся в Нью-Йорке, объявила, что ее противовирусный препарат Паксловид сократил количество госпитализаций на 89%.

Если результаты подтвердятся на практике, лекарства могут переломить ситуацию с пандемией. Предыдущие противовирусные препараты против COVID-19 были дорогими, и их приходилось вводить в стационаре .
https://www.nature.com/articles/d41586-020-02360-y
Новые препараты имеют небольшие молекулы, и их можно принимать амбулаторно.
«Они будут относительно дешевыми в производстве», — говорит Чарльз Гор, исполнительный директор Патентного пула лекарственных средств — поддерживаемой ООН организации, базирующейся в Женеве (Швейцария), которая работает над расширением доступа к лекарствам. «Для большей части мира, которая не имеет должного охвата вакцинацией, это действительно полезное приобретение».
Но мало что известно о том, насколько хорошо эти лекарства будут действовать и насколько будет доступным их применение там, где в них больше всего нуждаются. Nature рассматривает пять ключевых факторов, которые могут определить, как новые противовирусные препараты против COVID-19 повлияют на ход пандемии.

Насколько эффективны новые противовирусные препараты?
Судя по пресс-релизам, оба препарата могут сократить количество госпитализаций — и, возможно, также смертей — от COVID-19, если они принимаются вскоре после того, как произошло. Однако пока не опубликованы полные отчеты о клинических испытаниях, и некоторые важные подробности отсутствуют.

По словам Джона Меллорса, специалиста по инфекционным заболеваниям из Медицинского центра Университета Питтсбурга в Пенсильвании, исследователи будут изучать возраст и этническую принадлежность тех, кто участвовал в испытаниях, как и любые данные о состояния здоровья, которые были получены.

Поскольку противовирусные препараты часто необходимо вводить на раннем этапе развития инфекции, чтобы они работали эффективно, Меллорс также будет искать более подробную информацию о том, когда препараты были назначены в испытаниях, и как период назначения коррелировал с эффективностью. Эта информация поможет понять, когда закрывается окно возможностей для лечения. Ни в одном из испытаний не было достаточного количества участников, чтобы можно было сделать твердые выводы о способности препаратов предотвращать смерть, но в их лечебных группах смертей не было.

Исследователи также заинтересованы в любых подсказках, в том числе в ходе дальнейших клинических испытаний, о том, влияют ли препараты на передачу коронавируса или профилактику заболевания у людей, которые подверглись его воздействию.

Если они это сделают, комбинация вакцин и противовирусных препаратов может стать мощным инструментом в борьбе с эпидемическими вспышками, говорит Джером Ким, генеральный директор Международного института вакцин в Сеуле. Например, если в конкретном регионе появляется вызывающий беспокойство вариант коронавируса, то уязвимым представителям групп риска можно будет назначить противовирусный препарат в дополнение к защитному действию вакцины. Это может подавить вирус и предотвратить его распространение. «Это открывает некоторые новые возможности в том, как мы планируем контролировать [инфекцию ]», — говорит Ким. «Это могло бы иметь действительно эффективное воздействие».

Безопасны ли методы лечения?
И Pfizer, и Merck сообщили, что их противовирусные препараты хорошо переносились участниками исследования и что потенциальные побочные эффекты были незначительными. Но у обоих препаратов есть особенности, которые могут ограничивать круг лиц, которые могут их принимать.

Молнупиравир действует путем внесения мутаций в вирусный геном во время репликации вируса. Метаболит препарата улавливается вирусным ферментом, называемым РНК-зависимой РНК-полимеразой, и включается в вирусный геном, что в конечном итоге вызывает столько ошибок, что вирус больше не может выжить.

Клетки человека имеют геном ДНК, а не РНК, но некоторые лабораторные эксперименты показали, что молнупиравир может вызывать мутации и в ДНК человека.
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33961695/ ).

Полный курс лечения молнупиравиром составляет всего пять дней. Но регулирующие органы могут быть осторожны, особенно когда речь идет о лечении беременных, говорит Ким. «Вероятно, будут предупреждения об использовании этого противовирусного препарата из-за потенциального риска», — говорит он.

Паксловид действует, ингибируя фермент, необходимый для преобразования некоторых вирусных белков в их окончательную функциональную форму. Но препарат представляет собой комбинацию противовирусного препарата и другого препарата, называемого ритонавир, который помогает предотвратить расщепление ферментами в печени до того, как у него появится возможность отключить коронавирус. Ритонавир, входящий в состав некоторых комбинированных средств для лечения ВИЧ, может влиять на метаболизм некоторых других лекарств в организме. Назначать с ним вместе нельзя широкий спектр лекарств, в том числе те, которые обычно используются для лечения сердечных заболеваний, подавления иммунной системы и уменьшения боли.

Это означает, что многие люди могут не переносить комбинацию паксловида и ритонавира. Но Меллорс отмечает, что и в этом случае режим приема противовирусных препаратов также длится всего несколько дней, и врачи могут найти способы обойти некоторые лекарственные взаимодействия. «Потребуется время, чтобы понять, когда это можно использовать, а когда нельзя», — говорит он.

Подействуют ли препараты на вызывающие беспокойство варианты коронавируса?
Теоретически препараты должны быть эффективны против известных вариантов коронавируса, включая чрезвычайно заразный вариант Дельта .
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02275-2
Эти варианты в первую очередь характеризуются мутациями в вирусном спайковом белке и других областях, на которые нацелены иммунная система и вакцины.

По словам Меллорса, мишени молнупиравира и паксловида различны, но исследователям все равно нужно будет увидеть, что эти препараты работают против вариантов коронавируса. Компания Merck провела лабораторные исследования, показывающие, что молнупиравир эффективен против Delta и других вариантов, включая вариант Beta, который впервые был обнаружен в Южной Африке.

Другая проблема заключается в том, что способ, которым молнупиравир генерирует мутации в геноме коронавируса, может привести к появлению новой мутации вируса, вызывающей беспокойство. Хотя это теоретически возможно, Меллор считает, что это маловероятно. Лабораторные исследования показали, что молнупиравир генерирует множество мутаций в каждом вирусном геноме, и чем больше мутаций накапливается в геноме, тем больше вероятность того, что одна из них ослабит вирус. «Вероятность того, что множественные мутации улучшат вирус, мала», — говорит Меллорс.

Может ли коронавирус стать устойчивым к антивирусным препаратам?
Устойчивость к лекарствам — известная проблема и причина того, что некоторые вирусные инфекции, такие как ВИЧ и гепатит С, лечат с помощью комбинаций противовирусных препаратов. «Суть в том, что нам понадобятся комбинированные методы лечения», — говорит Кэтрин Сели-Радтке, химик, разрабатывающая противовирусные препараты в Университете Мэриленда, округ Балтимор.

До сих пор молнупиравир и паксловид тестировались только как отдельные препараты. Анализ, проведенный 5 ноября научно-аналитической компанией Airfinity в Лондоне, выявил только 16 испытаний COVID-19, в которых тестируются комбинации противовирусных препаратов и нацелены на участие более 100 участников. Ни один из них не включал молнупиравир или паксловид; большинство испытанных комбинаций с гидроксихлорохином, лекарством от малярии, лекарством, которое неоднократно терпело неудачу при испытании в качестве единственного агента в строгих клинических испытаниях против COVID-19.

По словам Дугласа Ричмана, специалиста по инфекционным заболеваниям в Калифорнийском университете в Сан-Диего, будет важно наблюдать за людей, которые не реагируют на лечение молнупиравиром или паксловидом, чтобы выяснить, является ли вирусная резистентность значимым фактором. Исследователи также должны внимательно следить за людьми, которые получают лекарства и имеют ослабленную иммунную систему. По словам Ричмана, поскольку инфекции у этих людей могут длиться дольше, у них может быть больше вероятностей для возникновения резистентности.

Кто сможет получить доступ к новым лекарствам?
Компания Merck подписала соглашение с Патентным пулом лекарственных средств [поддерживаемой ООН организацией]
о предоставлении лицензий на интеллектуальную собственность, необходимых для производства молнупиравира в странах с низким и средним уровнем доходов. Несколько компаний-производителей дженериков уже начали производство препарата.

Гор говорит, что Патентный пул [поддерживаемая ООН организации]
ведет переговоры с Pfizer. Обе организации взяли на себя обязательство установить многоуровневое ценообразование, чтобы страны с низким и средним уровнем доходов могли платить за лекарства меньше, чем в более богатых странах.

Но интеллектуальная собственность — не единственное препятствие для доступности. Еще одна проблема — тестирование: введение противовирусных препаратов на ранней стадии инфекции означает, что странам потребуется достаточное количество тестов на COVID-19. «В некоторых странах наблюдаются огромные прорехи в тестировании», — говорит Ким. «Мы не хотим, чтобы они назначались в случаях, когда
есть симптомы, похожие на COVID, но в итоге оказывается, что это грипп, а не COVID-19».

Между тем богатые страны уже размещают крупные заказы на лекарства, вызывая опасения, что спрос в этих странах истощит запасы лекарств и ограничит к ним доступ в других частях мира. «Ситуация слишком знакомая», — говорит Джон Амуаси, руководитель исследовательской группы по глобальному здоровью и инфекционным заболеваниям Центра совместных исследований в тропической медицине Кумаси в Гане. «Посмотрите, что случилось с вакцинами».
https://www.nature.com/articles/d41586-021-03074-5