Препарат для лечения зависимости от каннабиса дошел до II фазы испытаний Его признали безопасным…

Препарат для лечения зависимости от каннабиса дошел до II фазы испытаний
Его признали безопасным
В исследовании первая когорта пациентов получала на протяжении пяти дней 0,06 миллиграмма исследуемого препарата или плацебо, через две недели таким же курсом — наоборот (таким образом, каждый участник получил курс активного вещества и плацебо, но не знал, когда). Вторая когорта по такой же схеме принимала один миллиграмм препарата или плацебо. Такое исследование в доказательной медицине называется «перекрёстным».

Группа ученых сообщила о безопасности и потенциальной эффективности экспериментального препарата от злоупотребления каннабисом по итогам клинических испытаний I и IIа фаз. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Medicine.
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02381-w

Изделия из конопли (Cannabis sativa) представляют собой наиболее распространенные из запрещенных в большинстве стран психоактивных веществ. Семь стран и 27 административных единиц США легализовали его рекреационное употребление, во многих странах оно разрешено для медицинского применения или декриминализовано. Тем не менее 19,5 процента пользователей сталкиваются с расстройством, вызванным употреблением каннабиса. В тяжелой форме оно имеет вид зависимости, которая проявляется неспособностью адекватно выполнять рабочие и личные обязанности, продолжением употребления, несмотря на вызываемые им проблемы и безуспешными попытками бросить.

По данным Управления ООН по наркотикам и преступности за 2023 год каннабис остается самым потребляемым наркотиком в мире: в 2021 году его употребляли 219 миллионов человек, или четыре процента населения планеты.
https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/wdr-2023_Special_Points.html
За последние десять лет число потребителей каннабиса увеличилось на 21 процент, а самый высокий уровень потребления наблюдается в Северной Америке, где его использовали в рекреационных целях 17,4 процента населения в возрасте от 15 до 64 лет.
https://dataunodc.un.org/content/country-list

Примерно у трети потребителей развивается клинически значимое расстройство психики, связанное с зависимостью или поведенческими нарушениями.
https://www.nature.com/articles/s41572-021-00247-4
Кроме того, каннабис воздействует на множество органов и систем
https://perioperativemedicinejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13741-019-0127-x

Специфичных препаратов, помогающих таким пациентам в борьбе с зависимостью, в настоящее время не существует.

Основное действующее вещество конопли — ∆9-тетрагидроканнабинол (ТГК) активирует каннабиноидные CB1-рецепторы (самые экспрессируемые рецепторы, связанные с G-белком в мозге). Полные антагонисты этих рецепторов исключены из клинического применения, поскольку вызывают опасные побочные эффекты, включая депрессию и склонность к суициду. В 2014 году сотрудники французского национального института Inserm и Университета Бордо под руководством Пьера Винченцо Пьяццы (Pier Vincenzo Piazza) показали, что в ответ на высокие концентрации ТГК в организме выделяется стероид прегненолон.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1243985
Он ингибирует эффекты CB1-рецепторов, связанные с фосфорилированием киназой MAPK и митохондриальным дыханием, но не основные поведенческие, медиатором которых выступает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Сам прегненолон не подходит для клинического использования: у него низкая биодоступность, короткое время полужизни, и он конвертируется в другие биологически активные стероиды. Исследователи воспользовались принципами рационального дизайна лекарств и путем анализа производных прегненолона вышли на соединение с благоприятными характеристиками — 3β-(4-метоксибензилокси)прегн-5-ен-20-он. В основанной и возглавляемой Пьяццой фармкомпании Aelis Farma он получил рабочее название AEF0117, а группа препаратов, которую он представляет, — сигнал-специфичные ингибиторы CB1-рецепторов (signaling-specific inhibitor of the cannabinoid receptor 1, CB1-SSi).

Успешно испытав AEF0117 на клеточных культурах и на животных, команда Пьяццы, в которую вошли исследователи из Испании, Италии, Канады, Новой Зеландии, США, Франции и Швейцарии, приступила к клиническим испытаниям. В рамках I фазы, в которой изучают безопасность, провели два исследования. В ходе первого из них 40 здоровых добровольцев получали перорально однократно одну из доз AEF0117 (0,2; 0,6; 2 или 6 миллиграмм) или плацебо.
https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03325595
Во втором 24 здоровых добровольца принимали 0,6; 2 или 6 миллиграмм препарата или плацебо на протяжении недели. Фармакокинетика экспериментального вещества соответствовала ожиданиям, препарат хорошо переносился, не вызывал значимых побочных эффектов и изменений уровня эндоканнабиноидов и биологически активных стероидов.
https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03443895

Убедившись в этом авторы работы выполнили двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование IIа фазы, в которой приняли участие 29 пациентов с расстройством, вызванным употреблением каннабиса (средний возраст — 32 года)
https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03717272

Слово «слепое» в данном контексте означает, что применялось т.н. «заслепление» или «ослепление».
Напомним. Слепое исследование — это когда пациент не знает, какой препарат получает.
«Слепое» («заслепленное») исследование помогает отличить реальный результат лечения от результата самовнушения.
Двойное слепое исследование — это когда ни врач, ни пациент не знают, какой препарат получает пациент.
«Заслепление» врача помогает избавиться от ситуации, когда врач в дневниках наблюдения приписывает положительный эффект применяемому препарату. К примеру — если он подкуплен фармпроизводителем. Или, если он всего лишь «положительно настроен» к новому препарату.
Термин «рандомизация» (англ. random — случайный, произвольный) предполагает что участники исследования случайным образом делятся на группы, в одной из которых получают исследуемое лекарство, а в другой группе — плацебо или другое лекарство.
Рандомизация (случайное распределение по группам) и «заслепление» применяются для того, чтобы исключить влияние ошибок мышления врача и пациента на проводимое исследование. Дело в том, что отношение врача и пациента к препарату (если они считают препарат эффективным, либо наоборот — бесполезным) влияют на оценку его эффективности, особенно при оценке таких показателей, как общее самочувствие или выраженность гиперемии (покраснения) десны.
Для исключения заинтересованности двух главных героев любого лечения (врача и пациента) в доказательной медицине и применяются заслепление и рандомизация.
Подробнее об этом — см. https://bit.ly/2QovdiJ

Плацебо-контролируемое исследование — способ исследования лекарственной терапии, при котором в дополнение к группе пациентов, получающих лечение исследуемым препаратом, существует отдельная контрольная группа, получающая лечение плацебо
(подробнее о плацебо-контролируемых исследованиям рассказывается в весьма адекватной статье в русскоязычной вики
https://vk.cc/cpkIF2 ).

Перекрестное исследование — это испытание, в котором участники исследования сначала получают экспериментальное вмешательство (или контрольное вмешательство), затем по истечении определенного времени наоборот. При данном дизайне исследования, каждый участник является одновременно членом исследуемой и контрольной группы (является контролем сам для себя); рандомизация применяется для определения порядка, в котором участник получает исследуемое и контрольное вмешательство. Обычно такое испытание включает период «отмывки», поскольку в противном случае эффект первого лечения может быть перенесен на период, когда начинается второе лечение.
http://htaglossary.net/%D0%9F%D0%B5%D1%80%D0%B5%D0%BA%D1%80%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%BD%D0%BE%D0%B5-%D0%B8%D1%81%D0%BF%D1%8B%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D0%B5

Принявшиеся участие в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании зависимые пациенты в рамках своей зависимости в среднем употребляли 2,9 грамма марихуаны в день. Течение заболевания было расценено как легкое у 34,5 процента участников, умеренное — у 44,8 процента, тяжелое — у 20,9 процента. Пациентов разделили на две когорты (14 и 15 человек). Первая получала на протяжении пяти дней 0,06 миллиграмма AEF0117 или плацебо, через две недели таким же курсом — наоборот (таким образом, каждый участник получил курс активного вещества и плацебо, но не знал, когда). Вторая когорта по такой же схеме принимала один миллиграмм препарата или плацебо.

Первичной конечной точкой было ослабление субъективных положительных эффектов каннабиса, определенное по визуальной аналоговой шкале. В первой когорте оно в среднем составило 19, во второй — 38 процентов (р < 0,04). В дозе один миллиграмм AEF0117 также несколько снижал количество употребляемой марихуаны (р < 0,05). Подобные показатели не позволяют расценить эффект как однозначно достоверный (то есть р < 0,01) — адекватную информацию об этом должны дать испытания IIb и III фаз. При этом препарат хорошо переносился, не вызывал острого синдрома отмены и не влиял на настроение, сон и прием пищи. Метаболических нарушений у участников выявлено не было. https://nplus1.ru/news/2023/06/09/puff Ранее в паблике "Доказательная медицина" был опубликован материал: В качестве потенциальных средств для лечения зависимости от каннабиса рассматриваются ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) — фермента, разрушающего эндогенные каннабиноиды. Один из них — JZP150 (ранее PF-04457845) — также дошел до второй фазы клинических испытаний. https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(18)30427-9/fulltext https://nplus1.ru/news/2018/12/07/stop-smoking Иллюстрация. Фонтан «Дружба народов», ВДНХ, Москва. В центре снопа — листья известного растения (подробнее - https://vk.cc/cpkyS5 ).