О проблемах бездоказательного лечения в онкологии и коррупции в FDA (американском ведомстве по контролю…

О проблемах бездоказательного лечения в онкологии и коррупции в FDA
(американском ведомстве по контролю за лекарствами).
#онкология #химиотерапия #коррупция

Проблема прямо касается России — в нашей онкологии применяются препараты, разработанные в США и допущенные на фармрынок коррумпированными американскими чиновниками (в России и др. странах соответствующие регулирующие органы ориентируются на решения американского регулятора — FDA).
Работающий в Южной Корее фармаколог Равиль Ниязов на своей странице в фб на русском языке пересказал содержание беседы с американским онкологом Винаяком Прасадом.
Vinayak K. Prasad — онколог и гематолог, занимает должность
associate professor в Университете Калифорнии в Сан-Франциско.
Беседа состоялась на подкасте у Питера Аттиа (Peter Attia ) — американского врача и медицинского блогера.

#133 – Vinay Prasad, M.D., M.P.H: Hallmarks of successful cancer policy

Текст от Равиля Ниязова:

В 133-м выпуске на подкаст Drive к Питеру Атии приходил Винай (Винаяк) Прасад, на котором они обсуждали недавно вышедшую книгу Прасада — Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer («Злокачественный: как плохая политика и плохие доказательства вредят людям с онкологией» https://www.audible.com/pd/Malignant-Audiobook/B08864KFHW?ref=a_library_t_c5_libItem_&pf_rd_p=85df3330-9dc4-4a45-ae69-93cc2fc25ca4&pf_rd_r=382B3Z2MX2J5NCHBDVX9&fbclid=IwAR2YiLierNEqTg3x8ZoRxaUBjfPv2PcxQIS-wfLLtKSAePWEbpfm0CjXQdA).

Винаяк Прасад пишет, что из-за текущей сложившийся в США ситуации в области разработки и одобрения противоопухолевых лекарств и их ценой для отдельных пациентов с распространенным (метастатическим) раком и системы здравоохранения в целом в стране регистрируются многочисленные противоопухолевые препараты, которые фактически не обладают сколько-нибудь значимой эффективностью, но обходятся непозволительно дорого.

Несмотря на высокую строгость, которая предъявляется к доказательству эффективности новых лекарственных препаратов в США, требования предъявляются неравномерно. В области онкологических разработок — не на последнем месте вследствие государственной поддержки скорейшего выхода противоопухолевых препаратов на рынок — эти стандарты являются очень низкими.

В частности, в подавляющем большинстве случаев общая выживаемость (наиболее валидная твердая конечная точка, overall survival) не является конечной точкой в клинических исследованиях эффективности противоопухолевых лекарств. Вместо этого придуманы многочисленные суррогатные конечные точки вроде выживаемости без прогрессирования, полного ответа, частичного ответа или выживаемости без болезни (Disease-Free Survival).

Вместе со специальными биостатистическими подходами: специальными методами цензурирования, подстановки (подбора) недостающих значений и — самое главное — в силу допустимости неконтролируемых (например, одногрупповых) клинических исследований, результаты которых могут служить в качестве опорного доказательства эффективности противоопухолевых препаратов (как в США, так и ЕС), использование суррогатных конечных точек привело к тому, что на рынке появилось множество новых онкологических лекарств, не удлиняющих жизнь пациентов и не улучшающих ее качество, но при этом широко применяемых в качестве очередной линии терапии.

Более того, нынешний подход к разработке предусматривает, что, если препарат оказался неэффективен на поздних стадиях, его эффективность оценивают на более ранних стадиях. Вместе с тем показано, что неэффективность противоопухолевого препарата на поздних стадиях рака является веским маркером, что он не будет эффективен и на более ранних стадиях. Однако эффективность на более ранних стадиях показать гораздо проще, особенно с использованием суррогатных конечных точек и специальных биостатистических уловок. Почему это срабатывает? Потому что рак протекает у разных людей по-разному. У людей, которым «помогли» противоопухолевые препараты на промежуточных стадиях рака, само заболевание, как правило, протекает в менее агрессивной форме, более длительно, что позволяет выдавать такое течение за эффективность.

При этом давно известно, что отбор участников в клинические исследования, и особенно в онкологические клинические исследования, очень избирательный, а выборка практически никогда не отражает целевую популяцию. В клинические исследования нередко включаются люди с минимальным числом сопутствующих заболеваний, менее подверженные осложнениям, более стабильные и т. д., т. е. как раз такие пациенты, у которых заболевание протекает в менее агрессивной форме. В результате формируется скошенная выборка, на которой демонстрируется относительно высокая эффективность, которую, однако, невозможно экстраполировать на реальную действительность. Эту проблему регулярно поднимают регуляторы, но критерии отбора в клинические исследования продолжают оставаться высоко избирательными.

Например, Авастин (бевацизумаб, моноклональное антитело) был одобрен для лечения метастатического рака молочной железы в США на основании результата неконтролируемого исследования, в котором была показана его высокая эффективность. После этого были проведены рандомизированные клинические исследования, в которых эффективность не была показана. В США показание было исключено, однако оно осталось в ЕС и в России.

Прасад очень детально описывает проблемы, которые привели к ситуации и которые ее поддерживают. Причины лежат не только на стороне фармацевтических компаний, но и на стороне государственной политики. Ведь те же компании разрабатывают и другие лекарства, которые вполне помогают, например лекарства для лечения сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Чтобы их зарегистрировать, необходимо показать положительное влияние на твердые конечные точки, достижение которых оценивается спустя 2–5–7 и даже 10 лет. Согласованность результатов должна быть продемонстрирована по меньшей мере в двух исследованиях, в которых участвуют тысячи пациентов.

В онкологической же разработке многие эти требования упрощены. Например, проблемным является требование выполнения только статистического критерия эффективности без оглядки на величину клинической пользы, которая является оправданной с медицинской точки зрения. В результате этого на рынок выходят препараты с пограничной эффективностью, польза которых по сравнению с плацебо ничтожна.

Более того, достаточность во многих случаях лишь одного клинического исследования вообще позволяет теоретически вкладывать деньги в разработку неэффективных продуктов, т. к. принятие ошибки I рода за 5 % означает, что риск принять неэффективный продукт за эффективное лекарство составляет 5 %. Вкупе с ускоренными процедурами и ценовой политикой создаются реальные и ощутимые угрозы для бюджета здравоохранения. Ярким примером является препарат оларатумаб (Латртруво), который был одобрен в США и ЕС по результатам клинического исследования II фазы в качестве прорывного лекарства по ускоренной процедуре. По итогам III фазы исследований оказалось, что препарат не эффективен и регуляторы вывели оларатумаб с рынка. Тем не менее за время действия условного разрешения на продажу разработчик успел выручить в США 500 млн. долл. за неэффективный препарат.

Особо Прасад останавливается на злоупотреблениях ускоренными процедурами, т. е. возможностью выведения на рынок многообещающих лекарств без проведения исследований III фазы, если существуют неудовлетворенные медицинские потребности. Именно положением о неудовлетворенных медицинских потребностях спекулируют больше всего. Даже если лекарство является 5-м в классе (т. е. me too, таких много в классе ингибиторов тирозинкиназ или ингибиторов контрольных точек), все равно декларируется, что это удовлетворение неудовлетворенных нужд, что позволяет занижать требования, предъявляемые к эффективности.

Еще одной проблемой является широкое использование исследований не меньшей эффективности (non-inferiority trials) для доказательства эффективности. Такие исследования оправданны, только если соответствующие альтернативы дешевле или более безопасны, однако в случае противоопухолевых, как правило, подтверждение эффективности таким образом не сопровождается ни более благоприятным профилем безопасности, ни большей экономической доступностью.
В этом плане, к сожалению, на первое место в США вышли не научные оценки, а маркетинговые манипуляции. PR-кампании, разворачиваемые вокруг новых не подтвердивших свою эффективность препаратов, называют разработки «историческими», «первыми в классе», «game changer’ами», проводятся активные новостные компании, чтобы убедить пациентов и т. д. При этом на такие продукты устанавливаются суперцены, хотя добавленная польза от них во многих случаях отсутствует.

Винаяк Прасад предлагает разные подходы, чтобы устранить текущие дисбалансы, в том числе предусмотреть независимое планирование онкологических исследований, максимальное устранение конфликтов интересов у лиц принимающих решения (в том числе сильно повысить зарплату экспертов FDA, чтобы они не рассматривали свою работу как трамплин для получения хорошей должности в фармацевтической компании), обязательное проведение рандомизированных исследований всегда, где это возможно (и максимальный отказ от использования наблюдательных исследований для информирования принятия решений; в этом смысле новые веяния в виде real-world data/evidence (RWD/RWE) также, как правило, не позволяют получить качественные данные).

Кроме того, важно попытаться создать систему для оплаты фармакотерапии из бюджета только за реальный вклад в увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Необходимо модифицировать ускоренные процедуры, использовать клинические критерии эффективности, выработанные обществами клинических онкологов и т. д. Все это сложно и не может быть достигнуто быстро, однако важно ставить перед собой такие цели, чтобы в конечном счете принести реальную пользу людям, страдающим от распространенного рака.
Источник: страница Равиля Ниязова
https://www.facebook.com/ravil.niyazov

Обратите внимание: тема коррупции в данном тексте затронута весьма мягко. Цитата: «Винаяк Прасад предлагает разные подходы, чтобы устранить текущие дисбалансы, в том числе предусмотреть … максимальное устранение конфликтов интересов у лиц принимающих решения (в том числе сильно повысить зарплату экспертов FDA, чтобы они не рассматривали свою работу как трамплин для получения хорошей должности в фармацевтической компании).

Более подробно о проблеме коррупции в FDA ранее был опубликован материал:
Расследование Katherine Eban о плохих дженериках (хотя дженерики бывают и хорошие) и о коррупции в FDA (американском Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов).
Высокопоставленный служащий FDA, работавший в интересах израильской корпорации «Тева», и тормозивший расследование о дженерике данной корпорации — всего лишь вынужден был уволиться из агентства. И был вознагражден корпорацией за свою продажность: он стал одним из директоров «Тевы».
https://vk.cc/9xGbP2

Ранее мы также публиковали материалы о коррупции в сфере медицины в разных странах:
Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение
Книга-расследование (2013), которую написал Питер Гётше — один из основателей «Кокрейн», эпидемиолог, пропагандист доказательной медицины, борец с коррупцией в западном здравоохранении.
https://vk.com/wall-136637198_63556

Зависимость между подарками фармацевтических компаний врачам общей практики во Франции и их стратегиями назначения лекарств в 2016 году.
https://vk.com/wall-136637198_37338

О произволе фармкомпаний, и о сговоре с ними коррумпированных европейских чиновников — пишет врач Бен Голдакр, популяризатор доказательной медицины, борец с коррупцией в западном здравоохранении — в своей книге
«Ложь фармкомпаний: как фармацевтические компании вводят в заблуждение врачей и наносят вред пациентам».
https://bit.ly/2K173oZ

О коррупции в западноевропейском здравоохранении пишет Prescrire.
В последние годы многие государственные агентства по контролю над лекарствами и медизделиями стали предоставлять различного рода «консультации» индустрии ДО подачи заявки на регистрацию продукта.
https://vk.com/wall-136637198_23896

Коррупционный скандал во Франции: дело о лекарстве для похудения
https://vk.cc/9UcPcD #коррупция

Журнал Science: Война с «предиабетом» может быть благом для фармы—но является ли это хорошей медициной? Статья о коррупции в Американской диабетической ассоциации (ADA). Это прямо касается России — наши эндокринологи ориентируются на рекомендации, составленные коррумпированными экспертами ADA (которые получают выплаты от фармкорпораций).
https://vk.com/wall-136637198_31537

Профессор Власов напомнил о стремлении западных фармкомпаний продвигать дорогие, но неэффективные препараты для лечения онкологических заболеваний.
По его мнению, российский Минздрав не должен идти на поводу у фармпроизводителей.
https://vk.com/wall-136637198_33353

Коррупция в сфере здравоохранения в странах Евросоюза, и не только.
На сайте ВОЗ опубликована статья:
Цели в области устойчивого развития в качестве основы для борьбы с коррупцией в секторе здравоохранения
https://vk.com/wall-136637198_9212

Статья об эффективности деносумаба вновь заставила вспомнить о коррупции в FDA (американском ведомстве по контролю за лекарствами и продуктами питания)
https://vk.com/wall-136637198_35243

Французские шарлатаны находились в сговоре с чиновником: коррупционный скандал в Израиле.
https://vk.com/wall-136637198_42258