Поднятая Трампом волна хайпа и, как следствие, спроса на гидроксихлорохин оказалась не безвредной. Мнениe:…

Поднятая Трампом волна хайпа и, как следствие, спроса на гидроксихлорохин оказалась не безвредной.
Мнениe: #гидроксихлорохин в России возможно
использовать в рамках нормально организованного клинического исследования #коронавирус

Пётр Талантов — член Общества специалистов доказательной медицины, автор книги «0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия», опубликовал пост в фб:
«Российский премьер Михаил Мишустин решил проблему отсутствия лекарственных препаратов, для которых показана эффективность в лечении или профилактике COVID-19, тем способом, который ему доступен — издал приказ, предписывающий использовать гидроксихлорохин[1]. Этот широко обсуждаемый последнее время препарат давно используют для лечения малярии, волчанки и ревматоидного артрита. Но для лечения нового коронавируса в России и других странах он не зарегистрирован. Что, впрочем, не мешает Китаю, Южной Корее и Италии пытаться его с этой целью использовать: лечить тысячи пациентов необходимо, но пока нечем — тут за любую соломинку схватишься. В России ситуация похожая, количество больных у нас стремительно растет. К тому же интерес к гидроксихлорохину явно подпитывается тем, что китайская компания «Шанхай Фармасьютикалс Холдинг Ко., Лтд.» подарила российскому государству 68 600 упаковок, этот дар упомянут в уже названном постановлении премьера. Но насколько отсутствие альтернатив и бесплатные лекарства оправдывают происходящее?

Давайте внимательно посмотрим дареному коню в зубы. Нынешний интерес к гидроксихлорохину возник из давних попыток использовать его против другого коронавируса, вызвавшего эпидемию SARS в 2003 году. А также из полученных в начале нынешней эпидемии данных о снижении под его воздействием размножения нового коронавируса в культурах клеток лабораторных животных[2]. Разумные и осторожные люди (об остальных позже) знают, что на основе таких исследований выводов об эффективности и безопасности лекарства не делают. Ведь in vitro (в пробирке) на размножение вируса наверняка можно повлиять с помощью спирта, керосина, ацетона и еще тысяч веществ. Но это не повод принимать их внутрь. Только клинические испытания на людях могут показать, насколько оправдано использование этой или близких субстанции. Сейчас идет более 140 таких исследований и, скорее всего, их результаты будут публиковаться достаточно быстро. Но те, что уже опубликованы, пока не дают причин для чрезмерного оптимизма. Так рандомизированное клиническое исследование, проведенное на 30 пациентах в Китае, не показало значимой разницы между исходами у принимавших и не принимавших препарат пациентов[3]. Другое исследование[4] было проведено в Марселе под руководством Дидье Рауля. Его результаты широко обсуждались в интернете, хотя вряд ли того стоили: у исследования есть серьезные проблемы с методологией — в силу того, как были сформированы группы пациентов, невозможно определить, вызвана ли разница между ними именно приемом лекарства. Есть и другие странности — например, необъясненное несоответствие опубликованного исследования с исходным протоколом[5]. Следующее исследование той же научной группы еще хуже. Там в принципе отсутствует группа сравнения, а значит невозможно отделить лекарственный эффект от естественного течения болезни[6]. Сам Дидье Рауль — фигура достаточно скандальная. В частности, он был на год отлучен от публикаций в одном из научных журналов после того, как в его статье обнаружили манипуляцию изображениями. К чести французского минздрава никаких поспешных выводов из опубликованных Раулем исследований гидроксихлорохина сделано не было. Препарат пока не рекомендован к применению и назначены новые исследования, которые проведет независимая от Рауля команда ученых.

На этом фоне еще одно китайское исследование на 62 пациентах выглядит куда лучше[7]. Его методология современнее, чем у Рауля, а результаты оптимистичнее, чем в первом китайском эксперименте. Но я бы по-прежнему не спешил утверждать, что эффективность гидроксихлорохина подтверждена. Не имея причин думать что-то плохое конкретно об авторах этой работы, я в целом немного насторожен по отношению к китайской медицинской науке. Когда в 1998 году сравнивали доли положительных результатов в публикациях о клинических исследованиях в разных странах, Китай уверенно занял первое место со 100%. Не было ни одного (!) отрицательного результата[8]. Боюсь, это может говорить не о том, как прекрасна китайская наука, а об избирательной публикации или о большей, чем в других странах, склонности “подкрутить” данные так, чтобы получить положительный результат (Россия, кстати, в этом исследовании заняла “почетное” второе место). В силу актуальности темы критические разборы обсуждаемой китайской публикации появились очень быстро. Были отмечены необъясненные отклонения от исходного протокола, пробелы в данных, недостатки статистического анализа[9, 10]. Посмотрим, ответят ли исследователи на заданные вопросы и опубликуют ли недостающее. Посмотрим, воспроизведут ли этот результат независимые команды в других странах. Самым же крупным и, по оценкам некоторых экспертов, имеющим самую хорошую методологию остается, как ни парадоксально, наблюдательное исследование на 181 пациенте[11]. Оно тоже проведено во Франции и его авторы никакой пользы от приема гидроксихлорохина не обнаружили. Кстати, все эти исследования касаются только лечения, данных о применении гидроксихлорохина для профилактики пока в принципе не существует.

На этом о науке все. Гидроксихлорохин интересен именно тем, что практически полностью обязан своей популярностью чиновникам, а не ученым. В первую очередь, Дональду Трампу, который распиарил его в своем твиттере и выступлениях. Трамп одержим гидроксихлорохином. И мне кажется, что этой одержимостью он компенсирует не самую адекватную реакцию на надвигающуюся угрозу в начале эпидемии. Для него и других чиновников этот препарат стал способом сказать своим избирателям “у меня все под контролем”. Ну или начальнику — уж кому какая политическая система досталась.
Электронный журнал STAT News подробно разобрал высказывания Трампа[12] о препарате. Не будет преувеличением охарактеризовать их как пустую безответственную болтовню. Так, например, он сообщал о том, что американский регулятор FDA якобы зарегистрировал препарат (на самом деле выдано EUA, разрешающее использование в неотложной ситуации без одобрения, что совсем не то же самое), а также о якобы подтвержденной эффективности и об отсутствии побочных эффектов. Да и что, мол, теряем, давайте чем еще полтора года изучать препарат, просто будем его пить — хуже не будет.

Поднятая Трампом волна хайпа и, как следствие, спроса на гидроксихлорохин оказалась не безвредной. Препарата не хватает пациентам с волчанкой, которым он действительно нужен[13]. Описаны случаи отравления, как минимум один человек погиб, пытаясь самостоятельно принимать родственный гидроксихлорохину фосфат хлорохина[14]. Как у любых лекарств, у этих препаратов есть побочные эффекты. Помимо нелетальной побочки, связанной с желудочно-кишечным трактом, они могут вызывать нечастые, но опасные нарушения сердечного ритма. Риск повышается в сочетании с азитромицином — эти два препарата часто рекомендуют принимать вместе, а также при приеме высоких доз и у пожилых пациентов, составляющих для COVID-19 основную группу риска. На днях пришлось досрочно прекратить клиническое исследование в Бразилии. Тамошний президент Жаир Болсонару тоже свято верит в гидроксихлорохин (возможно читает твиттер Трампа) и настоял на том, чтобы изучить его эффекты на людях. К шестому дню эксперимента из 81 пациента, получавшего немаленькую дозу в 600 мг дважды в день, одиннадцать умерли[15].

Увы, мы идем по тому же пути. Глава ФМБА В.И. Скворцова уже составила компанию Трампу и Болсонару, заявив прессе о якобы доказанной эффективности родственного гидроксихлорохину “Мефлохина”[16]. При этом Вероника Игоревна опирается вообще только на исследования in vitro. Даже и не знаю, слышала ли она, что ими эффективность и безопасность применения препарата на людях не обосновывают. Уже некоторое время у нас пытаются использовать гидроксихлорохин для предотвращения COVID-19 у медработников[17]. Инициировавший программу Департамент здравоохранения Москвы попытался было замаскировать ее под клиническое исследование[18]. Вероятно, это было попыткой обойти какие-то требования, связанные с применением не по показаниям. Правда при этом были нарушены абсолютно все требования для клинических исследований. Да и методология псевдоисследования получилась столь несуразной, что критики было много. Вобщем, на днях произошло обратное переименование — из клинического исследования снова в программу профилактики. А суть остается все той же — мы продолжаем использовать препарат, эффективность которого пока под большим вопросом. Причем делаем это таким образом, что никак не приближаемся к ответу.

Гидроксихлорохин может найти свое место в терапии COVID-19, а может оказаться бесполезным или даже вредным. Правда в том, что пока мы не знаем. Возможно, мы действительно в ситуации, когда применение препарата без достаточных оснований может быть сочтено относительно оправданным. Но даже в таких случаях нельзя терять голову. Еще во время вспышки лихорадки Эбола ВОЗ разработала этический протокол MEURI[19], в котором обозначено, что предпочтительным вариантом применения недостаточно изученных препаратов остается их использование в рамках клинических исследований. Вне их экспериментальное лекарство допустимо использовать только если такое исследование невозможно организовать. Я не вижу сейчас препятствий для того, чтобы гидроксихлорохин в России использовался в рамках нормально организованного клинического исследования. Особенно при ресурсной и административной поддержке такого уровня. Если же мы признаем, что не в состоянии это сделать сами, давайте подождем результатов тех, кто умеет.

Все кто в эти дни принимает решения в медицине находятся под большим давлением. Это понятно и вызывает сочувствие. Их подстегивают время и всеобщее внимание. Они постоянно слышат “сделай уже что-нибудь” от обывателей, пациентов, врачей, прессы и конечно от вышестоящего руководства. Соблазн срезать углы в такой ситуации очень велик. Но, срезая углы, мы рискуем драгоценными ресурсами, здоровьем, жизнями. Лекарственные препараты не становятся эффективными и безопасными в силу подписанного премьером распоряжения. А написанные кровью принципы изучения потенциальных методов лечения не заменишь постами из твиттера и пресс-релизами. Мне кажется, пора ненадолго остановиться, выдохнуть и подумать. Выполнить задачу чуть медленнее, но чуть осторожнее. Пусть даже ценой того, что будешь выглядеть менее лихим в глазах начальства. Ибо последствия могут быть серьезными.»
Источник: страница Петра Талантова — https://www.facebook.com/petr.talantov/posts/10213560523967705

Ссылки:
———
[1] http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202004160037?fbclid=IwAR1EmyUH798WlklX3z8Ik2iRDWqUqU9rIhiMP7dipxEDRZqIVta3pwUCmLw
[2] https://drive.google.com/drive/u/0/folders/1RCFCiluj0FZsXfAh6y4pYk2n_zaNhWhr?fbclid=IwAR1wlmpqvNGfNMtilavTuTpAQgnldtCX9sl7FN5WtYUJkYr-15LZqg963Ks
[3] https://drive.google.com/drive/u/0/folders/1RCFCiluj0FZsXfAh6y4pYk2n_zaNhWhr?fbclid=IwAR2XLUXbFtKTEm8kwqub7ni-PBa_y74JSId3F8flho8nAkea1Sb8JfMlx40
[4] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.16.20037135v1?fbclid=IwAR1KfkabeKUquIOkGKvfwKi3Ej5nKGZkZzB4A4a1OtrMqNEQskIkWb0ntD4
[5] https://zenodo.org/record/3725560#.XpwKMNMzY_V
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102549/
[7] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3?fbclid=IwAR2u1N86TSU41LQBh3g3pMCTggTF7g7d599HuS8voj4hmgY3hf2hUeAPIT0
[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9551280
[9] https://www.cebm.net/covid-19/hydroxychloroquine-for-covid-19-what-do-the-clinical-trials-tell-us/?fbclid=IwAR0L4dcwUL8BPFEW2Eegb4KrAojLryVuwEhTWPuCzv2N6QdLwqcPC5jyxH0
[10] https://zenodo.org/record/3739134…
[11] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060699v1?fbclid=IwAR3t6xR9jF72taVua_svWZklqi6owRYlDamFJy0IG-tTilOqShuFZ9Bpr4c
[12] https://www.statnews.com/2020/04/06/trump-hydroxychloroquine-fact-check/?fbclid=IwAR3zpuwv7QbH004DYlWAEgB92cj2Nmlk2kEcRlyD7i0S-00eDH8amXaypaA
[13] https://www.propublica.org/article/lupus-patients-cant-get-crucial-medication-after-president-trump-pushes-unproven-coronavirus-treatment?fbclid=IwAR2CJn3Y6BNfqCAnVNJ6lXDH43fUFqEdBTrBL8iEzZeYmLay7Z40kN7dDFc
[14] https://www.theguardian.com/world/2020/mar/24/coronavirus-cure-kills-man-after-trump-touts-chloroquine-phosphate?fbclid=IwAR1JxcYTnstbB4aelcMyUBXleyUHqmRkkO9H5Njdgj2NZ03VxcMHHKopw2w
[15] https://nationalpost.com/news/world/covid-19-brazil-trial-for-drug-chloroquine-touted-by-trump-stopped-after-11-patients-die?fbclid=IwAR0jlDvkYUwk3s2uJmD_YW0n6FNhSJEpAo-cpCTAKzwj6aaSbhmUn9U6dfg
[16] https://rg.ru/2020/04/10/veronika-skvorcova-preparat-meflohin-pokazal-effektivnost.html?fbclid=IwAR226jTScHoP_LxjzsyT26TLx_dUjBnV8gBxgZ_PxAY2U2Pn6eqKJqJESKY
[17] https://doc-covid.ru/
[18] https://www.facebook.com/petr.talantov/posts/10213506919067616
[19] https://www.who.int/emergencies/ebola/MEURI-Ebola.pdf