Американские учёные из Stanford University, исходя из того, что они нашли 50 бессимптомных носителей…

Американские учёные из Stanford University, исходя из того, что они нашли 50 бессимптомных носителей нового коронавируса среди 3330 «случайно выбранных» волонтёров, утверждают, что показатель летальности может быть сильно преувеличен, а носителей в среднем по популяции может оказаться значительно больше, чем выявленных случаев — на 50—85%.

Комментарий: проблемы с исследовательской выборкой могут превратить страшный вирус в незлобивый комочек с шипиками.

Американские учёные опубликовали материал, в котором описывали эпидемиологические исследование, проведённое в местности Санта-Клара на территории Кремниевой долины.
Авторы исследования, по результатам которого 17 апреля опубликован препринт на сайте medRxiv, основывают своё предположение на существовании большого количества бессимптомных случаев, выявленных антительным тестированием. #коронавирус
( https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20062463v2 ,
пересказ на русском языке — https://22century.ru/medicine-and-health/86977 ).

Почти сразу за статьёй, которая опубликована на сайте препринтов и, следовательно, не проходила проверку экспертной панели журнала, последовала небезосновательная критика в научно-популярной статье —
https://www.theguardian.com/world/2020/apr/23/coronavirus-antibody-studies-california-stanford

Вот пересказ критики на русском языке:

I. Показатель ложноположительных результатов тестирования, скорее всего, очень высокий. Испытание антительного теста, купленного у компании Premier Biotech, на качество, показало 2 ложноположительных результата на 401 тест (результаты сравнивались с результатами ПЦР-тестирования). Но если следовать процедурам математической статистики, 2 на 401 — это недостаточная точность.

Как понять, имея такое значение точности, сколько из 50 полученных в исследовании положительных исходов на самом деле являются ложноположительными? Можно просто прикинуть, составив задачку на пропорции: если 2 теста из 401 показали ложноположительные результаты, то на 3330 испытуемых придётся 17 таких результатов. По таким расчётам получается, что среди 50 положительных исходов стэнфордского исследования как минимум ⅓ — ложноположительные.

Но это — совсем наивная оценка, и, если углубиться в вычисления, то оказывается, что это значение может быть и выше.

Давайте на секундочку представим, что предварительных испытаний точности было проведено 2 или даже 5. Если бы они были проведены, мы бы получили какой-то разброс значений типа 0 из 401, 5 из 401, 6 из 401, 1 из 401 и так далее. То есть, у значения 2 из 401 должна быть какая-то погрешность, определяемая доверительным интервалом. Как её рассчитать?

Здесь нам понадобится немного аппарата математической статистики. Скажем, что число испытаний n = 401, и у каждого n есть определенная вероятность исхода, как у подбрасываемой монетки — шанс выпасть орлом или решкой. Вероятность того или иного исхода (n, p) описывается биномиальным распределением. Для простоты можно аппроксимировать это распределение нормальным распределением (хотя, точнее было бы аппроксимировать его распределением Пуассона).
См. иллюстрацию, прикрепленную к посту — https://sun1-29.userapi.com/hUVrpRhEv2o_GiFgXw5lPO2NwTV4cHX6h9DtiQ/HcUxA_4ngck.jpg
Путём нехитрых вычислений мы получаем, что нижняя граница интервала погрешности — 0% а верхняя — 1,2%. Возвращаясь к нашему вопросу о ложноположительных исходах, 1,2% от 3330 — это 40. То есть, в худшем случае у нас из 50 положительных исходов действительно положительными могли оказаться только 10. Перефразируя, 80% от всех положительных результатов могли быть ложноположительными! Такая погрешность уже кажется совсем недопустимой для качественного исследования.

Кстати, такой показатель ложноположительных исходов не противоречит результатам другого исследования, согласно которым точность только 3 из 14 доступных на рынке антительных тестов соответствовала золотому стандарту. (Ни один из них пока не был одобрен FDA).
https://www.nytimes.com/2020/04/24/health/coronavirus-antibody-tests.html
II. Выборка была обогащена людьми с подозрением на коронавирус. Участников исследования набирали через фейсбук. Учитывая, что для многих переболевших в лёгкой форме людей и для контактировавших с больными тестирование было почти недоступно, они могли записаться в волонтёры именно с целью проверить, переболели они COVID-19 или нет.

Coronavirus: How many Californians are really infected?

Нужно всего 50 людей, движимых такой мотивацией, чтобы набрать 50 положительных исходов. Причём, узнав об этом исследовании, люди могли попытаться рассказать о нём всем своим знакомым, которые, как им кажется, могли быть заинтересованы в тестировании. Свидетельства наличия такого поведения можно встретить в твиттере.
(см. иллюстрацию —
https://sun1-97.userapi.com/_VIIYc1X11HMyM_HkpGoKCVLtb6hodUvMjWGiQ/b5eRutVk-k8.jpg ).
Нескольких таких «суперраспространителей» могло быть достаточно, чтобы получить 50 положительных результатов из 3330.

Авторы исследования утверждают, что ссылка на форму записи в волонтеры в каждом объявлении была уникальная, по ней нельзя было записаться дважды. Но этому противоречат, например, циркулировавшие внутри китайской общины Кремниевой долины сообщения в WhatsApp и других социальных сетях.
Есть ещё одно соображение. В Нью-Йорке и других регионах и странах вирус уже стал причиной многотысячного прироста в месячном количестве смертей. Предположим, что у вируса действительно низкий показатель летальности и высокое число носителей. Чтобы спровоцировать столько смертей за такой короткий срок, заразность этого патогена должна зашкаливать. А если так, то количество заразившихся и умерших должно было возрастать молниеносно, но так же быстро должна была наступить стадия «коллективного иммунитета», и произойти мгновенный спад в смертности. Если эпидемиологическая картина в самом деле такая, вирус просто через какое-то время исчезнет, так как ему будет некого больше заражать. Например, эпидемия свиного гриппа (H1N1) чуть более чем за 12 месяцев затронула 11—21% населения Земли, и больше у нас не наблюдается вспышек заболеваемости свиным гриппом.

Q: are these 40% projections realistic?

The H1N1 study helps calibrate. They looked at actual serosurvey data to determine who had antibodies to H1N1. That's molecular evidence. And from that, they estimated that 11-21% of the world had gotten H1N1.https://t.co/mMGQ5jKUI9 pic.twitter.com/klzJcvpP2k

— Balaji (@balajis) February 28, 2020

Действительно ли идёт речь о такой картине или нет, мы увидим только через некоторое время, когда последует или не последует новая волна пандемии.

Учёным, проводившим этот эксперимент, стоило бы провести «второй раунд», в котором были бы учтены узкие места, сделавшие изначальное исследование не вполне достоверным. Также остаётся надеяться на то, что вскоре станет доступно больше достаточно точных антительных тестов, так как от этого зависит возвращение мира к нормальной экономической деятельности.
Источник русскоязычного пересказа критики:

Как проблемы с исследовательской выборкой могут превратить страшный вирус в незлобивый комочек с шипиками

Насколько летален SARS-CoV-2?
Значение летальности, согласно сантакларскому исследованию, оказалось равным 0,1—0,2%. Это примерно 100 смертельных исходов на 48—82 тысячи случаев заражения. Такой показатель летальности оказался ниже значений, посчитанных в феврале Имперском колледжем Лондона (Imperial College London) на основании китайских данных (0,9%).
https://www.imperial.ac.uk/news/195217/coronavirus-fatality-rate-estimated-imperial-scientists/
А летальность на круизном лайнере Diamond Princess, по подсчётам, составила, с учётом неслучайного характера тестирования и других уточняющих параметров, 0,38 до 3,6%, но, как неоднократно замечено, судно — это не страна и даже не город — слишком своеобразные условия.

Иными словами, наши оценки летальности с течением времени всё чаще пересматриваются в меньшую сторону. Но в разных локациях значения могут быть различными, в частности, из-за демографических различий и разного охвата исследований.

Вскоре ожидаются результаты массовых исследований на содержание антител к вирусу в сыворотке крови в срезах населения Китая, Австралии, Исландии, Италии, Германии и США. Они позволят нам значительно уточнить оценки.

Больше, чем мы думаем: бессимптомных носителей или некачественных тестовых наборов?

Ранее было опубликовано:
Летальность от COVID19 составляет 0,37% : это данные немецких вирусологов.
(Это данные всего лишь по одному из районов Германии!).
https://vk.com/wall-136637198_53350