Серотониновая теория депрессии опровергнута? Авторы статьи: Ronald W. Pies, доктор медицины,…

Серотониновая теория депрессии опровергнута?
Авторы статьи:

Ronald W. Pies, доктор медицины, профессор психиатрии в Университете Тафтса (штат Массачусетс).
George Dawson, доктор медицины, нейропсихиатр,
бывший президент Миннесотского психиатрического общества.

Представьте, что вы врач и видите разлетевшийся по всему Интернету заголовок «Депрессия, вероятно, не вызвана избытком черной желчи», за которым следует пространное рассуждение о том, что дисбаланс четырех телесных жидкостей не является причиной расстройств настроения. Вы, наверное, почешете в затылке и удивитесь, зачем кому-то понадобилось опровергать средневековую гуморальную теорию Галена.
Мы – академические психиатры и психофармакологи – с таким же недоумением встретили недавний зонтичный обзор и последующую статью исследователей из Великобритании [1, 2]. В обзоре, опубликованном в Molecular Psychiatry (далее «Обзор»), заявляется, что «нет никаких подтверждений гипотезы, согласно которой причиной депрессии служит пониженная активность или концентрация серотонина» и что «серотониновая теория депрессии эмпирически не обоснована».

Последующая статья [2] авторов Обзора была озаглавлена «Депрессия, вероятно, не вызвана химическим дисбалансом в мозге». В статье, вышедшей далеко за рамки данных первоначального Обзора, утверждается (по нашему мнению, неправомерно), что «антидепрессанты, по-видимому, производят генерализованный эффект подавления эмоций»; что «нельзя говорить о целесообразности приема антидепрессантов СИОЗС»; и что «нет уверенности, что СИОЗС приносят больше пользы, чем вреда».

На наш взгляд, авторы Обзора искренне верили, что публикуют что-то, заслуживающее особого внимания, что-то дискуссионное. Конечно, в это же верили и простодушные популярные СМИ; и, как и следовало ожидать, антипсихиатрические группы тут же набросились на выводы британских исследователей. Заголовки по всему Интернету пестрели вариациями на тему «Исследование показало, что депрессия не вызвана химическим дисбалансом, и это поднимает вопросы об антидепрессантах…» Освещение Обзора в прессе быстро перешло от обсуждения серотонина к сомнениям в ценности, эффективности и безопасности антидепрессантов, и многие представители широкой общественности, за несколькими исключениями, принялись высмеивать психиатрию.

Всеобщую обеспокоенность можно понять. С нашей точки зрения, нарратив, созданный Обзором Molecular Psychiatry и последующей статьей и всерьез воспринятый доверчивыми сотрудниками СМИ, состоит из избитой риторики, а сам Обзор являет собой не более чем старое вино, влитое в старые мехи. Кроме того, мы нашли по меньшей мере семь серьезных проблем с претензиями британской группы исследователей.

Как мы показали в нескольких статьях, никогда не существовало причинно-следственной «теории химического дисбаланса» или «серотониновой теории» депрессии, поддерживаемой академическими психиатрами, психофармакологами, стандартными учебниками по психиатрии или профессиональными психиатрическими организациями, по крайней мере в США.
Психиатры на протяжении десятилетий знали, что этиология депрессии и других расстройств настроения чрезвычайно сложна и не может быть объяснена исключительно одним нейромедиатором.
Для Обзора отобрали очень маленькую часть большого массива гипотез, связывающих серотонин с психическими расстройствами и их лечением.
Сделанные выводы не новы, поскольку по крайней мере четыре предыдущих обзора серотониновой гипотезы продемонстрировали неубедительность или противоречивость доказательств.
В мозге десятки нейротрансмиттеров, и гипотезы об этиологии депрессии ушли далеко от серотонина – на самом деле, далеко от биогенных аминов в целом – к другим потенциальным биологическим причинам и факторам риска. В некоторых случаях были разработаны многоуровневые модели, объединяющие несколько гипотез.
Механизм действия многих эффективных лекарств, используемых в общей медицине, неврологии и онкологии, неизвестен или сложен, но это не повод предъявлять обвинения ни данным препаратам, ни тем, кто их назначает.
Точный механизм действия СИОЗС несущественен, если речь идет об их безопасности и эффективности при лечении тяжелых депрессивных расстройств. Ведутся серьезные дебаты об эффективности длительного применения антидепрессантов, но Обзор не содержит никакой новой информации по этому вопросу.
Теперь мы подробно остановимся на каждом пункте.

Несмотря на утверждения об обратном, некая монолитная сущность «психиатрия» никогда не предлагала полномасштабную теорию депрессии, заявляющую, что депрессия напрямую вызвана аномальными уровнями одного или более нейротрансмиттеров. На самом деле, с 1960 гг. множество психиатров и исследователей говорили о том, почему это маловероятно. Например, в 1967 г. психиатр Джозеф Шильдкраут и нейробиолог Сеймур Кети писали:
Нужно подчеркнуть… что демонстрация… катехоламиновой аномалии не обязательно означает генетическую или конституциональную, а не внешнюю или психологическую этиологию депрессии… в равной степени возможно, что ранние переживания младенца или ребенка могут вызвать стойкие биохимические изменения и что они могут предрасполагать некоторых людей к депрессии во взрослом возрасте… а любая всеобъемлющая формулировка физиологии аффективного состояния должна учитывать множество других сопутствующих биохимических, физиологических и психологических факторов.

Один из авторов данной статьи, Джордж Доусон, не обнаружил ссылок на «теорию химического дисбаланса» психических заболеваний ни в стандартных учебниках по психофармакологии, ни в рецензируемой психофармакологической литературе за последние 30 лет. Смешивать моноаминергическую, катехоламинергическую или индоламинергическую гипотезу депрессии с т. н. теорией химического дисбаланса расстройств настроения некорректно.

Психиатры десятилетия назад поняли, что этиологию депрессии и других расстройств настроения нельзя объяснить исключительно одним нейромедиатором, будь то серотонин, норадреналин или любой другой биогенный амин. Более 40 лет оперативной парадигмой в академической психиатрии служила биопсихосоциальная модель, набросок которой, что интересно, сделали Шильдкраут и Кети в цитировавшемся ранее отрывке. Кроме того, в период 1990–2010 гг. психиатры и нейробиологи предложили по меньшей мере 17 других гипотез относительно депрессии, и с тех пор появилось еще 8 концепций.
В Обзоре не отражена сложность серотонинергических систем и передачи сигналов в головном мозге. Подробные недавно опубликованные обзоры предполагают, что ранние исследования серотонина не учитывали сложность системы 5-НТ и должны рассматриваться как предварительный отбор данных для очень небольшой части множества гипотез, связанных с серотонином. Последние исследования показывают, что, хотя системы серотонина в настоящее время описаны гораздо лучше, необходимо продолжать изыскания. Утверждение авторов Обзора, что психиатрические исследования серотонина не дали никакой полезной информации – и что вся работа в этой сфере исследований должна быть прекращена – не совсем точно отражает текущую программу научных исследований.
Напротив, в стадии активной разработки находятся интегрированные теории, объединяющие системы 5-НТ с другими гипотезами депрессии. Несколько исследовательских групп применяют мультиомические подходы, в которых наборы данных представляют собой несколько «омов», таких как геном, протеом и транскриптом. Подходы, подразумевающие изучение серотонина и его метаболитов, использовались некоторыми исследовательскими группами для прогнозирования реакции на антидепрессанты. Недавний обзор 50 исследований метаболомики депрессии показал, что при депрессии изменяется несколько метаболитов, в том числе кинуренин, метаболит триптофана, который считается ключевым медиатором психических заболеваний, взаимодействующим с иммунной системой и системой настроения.

Вряд ли психиатры найдут в Обзоре что-то для себя новое. По крайней мере четыре исследования гипотезы 5-НТ выявили неубедительные или противоречивые доказательства. Согласно выводу последнего обзора (2017 г.), для поддержки этой модели и устранения несоответствий требуются дополнительные доказательства; авторы также предложили несколько новых гипотез, связанных с 5-НТ-рецепторами.
В мозге содержится примерно 50–100 нейротрансмиттеров. Гипотезы, касающиеся депрессии, ушли далеко от серотонина и вообще далеко от биогенных аминов. Обзор сосредоточен исключительно на серотонине и не затрагивает другие низкомолекулярные или нейропептидные нейромедиаторы, от которых может зависеть действие антидепрессантов. Кроме того, в Обзоре не рассматриваются эффективные несеротонинергические антидепрессанты, такие как бупропион, или антидепрессанты с очень сложным серотонинергическим действием, такие как вортиоксетин.
В области разработки лекарств ведутся активные дебаты о том, необходимо ли для одобрения лекарства понимать конкретный механизм действия лекарственного вещества и/или знать его мишень. Многие препараты, например аспирин, ацетаминофен и дигоксин, использовались десятилетиями, прежде чем был выявлен механизм их действия. Один из авторов настоящей статьи, Джордж Доусон, недавно составил обзор вкладышей к лекарствам, одобренным в США в качестве препаратов для лечения рассеянного склероза. С 1993 г. было одобрено 18 препаратов; механизм действия 17 из них неизвестен.
Методы, описанные в Обзоре, не предназначались для выяснения эффективности антидепрессантов, которая определяется рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями. Таким образом, Обзор не позволяет сделать каких-либо выводов об эффективности антидепрессантов или соотношении пользы и вреда при терапии антидепрессантами.
Хотя эта тема выходит за рамки данного комментария, существуют убедительные доказательства того, что большинство антидепрессантов безопасны и как минимум умеренно эффективны при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени.

Клинический подход к лечению депрессии
Несколько нейробиологов и исследователей, отвечая на Обзор, отметили, что роль серотонина в расстройствах настроения ни в коем случае нельзя считать научно установленной, но вполне возможно, что этот нейромедиатор вносит определенный вклад в некоторые типы депрессии, которая почти наверняка представляет собой гетерогенную группу расстройств. Эта неоднородность затрудняет выявление конкретных биомаркеров психических заболеваний, включая депрессивное расстройство.

Психиатр и исследователь Майкл Блумфилд хорошо сформулировал суть проблемы:

Не думаю, что когда-либо встречал серьезных ученых или психиатров, считавших, что все случаи депрессии вызваны простым химическим дисбалансом серотонина. Сохраняется вероятность, что у некоторых людей с определенными типами депрессии… изменения в серотониновой системе могут способствовать возникновению симптомов. Проблема с Обзором заключается в том, что депрессия в нем рассматривается так, будто это единое расстройство, что бессмысленно с биологической точки зрения.

Важнее всего, что Обзор никоим образом не ставит под сомнение общую безопасность и эффективность серотонинергических антидепрессантов при лечении депрессии. Тем не менее мы считаем, что лечение антидепрессантами должно проводиться консервативно; тщательно контролироваться; и рассматриваться только как один из компонентов комплексного биопсихосоциального подхода к депрессии, обычно включающего разговорную терапию. Таким образом, пациентов следует информировать обо всех трех компонентах расстройств настроения – биологическом, психологическом и социокультурном.

По сравнению с терапией острого тяжелого депрессивного эпизода, длительное применение антидепрессантов (например, в течение нескольких лет) – более сложный процесс с менее прочной доказательной базой; он требует подробного обсуждения риска/пользы с пациентами. Аналогичным образом необходимо проявлять особую осторожность при прекращении длительного приема антидепрессантов.

К обсуждению соотношения риск/польза при приеме антидепрессантов (и при применении других биологических методов лечения в психиатрии) следует подходить так же, как врач подходит к любому другому серьезному медицинскому вмешательству.

Заключительные мысли
Депрессия – это сложное, гетерогенное расстройство с биологическими, психологическими и социокультурными детерминантами и факторами риска. Очень немногие – если таковые вообще имеются – американские психофармакологи и академические психиатры когда-либо поддерживали радикальную теорию химического дисбаланса расстройств настроения. Исторически психиатры никогда не объясняли клиническую депрессию исключительно снижением уровня серотонина или любого конкретного нейромедиатора. Как и в случае с СИОЗС, многие препараты в клинической медицине действуют посредством неизвестных или сложных механизмов, и это не влияет на их безопасность и эффективность. Плацебо-контролируемые исследования предоставили достаточно доказательств того, что серотонинергические антидепрессанты безопасны и эффективны при лечении депрессивных эпизодов. Если серотонинергические средства не помогают, могут быть рассмотрены антидепрессанты из других классов (например, норадренергические/дофаминергические средства).

Наконец, мы надеемся, что Обзор или сам факт того, что механизм действия СИОЗС сложен и до конца не изучен, не заставит пациентов и врачей отказаться от использования антидепрессантов.

Автор перевода: Филиппов Д. С. Редактура: Явлюхина Н. Н.
https://www.psychiatrictimes.com/view/the-serotonin-fixation-much-ado-about-nothing-new

Источник: Pies R., Dawson G. The Serotonin Fixation: Much Ado About Nothing New. August 3, 2022
https://www.psychiatrictimes.com/view/the-serotonin-fixation-much-ado-about-nothing-new

Ссылки из статьи:

[1] Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20.

[2] Moncrieff J, Horowitz M. Depression is probably not caused by a chemical imbalance in the brain – new study. The Conversation. July 21, 2022.

Все использованные в статье ссылки смотрите в первоисточнике —
https://www.psychiatrictimes.com/view/the-serotonin-fixation-much-ado-about-nothing-new

В дополнение:

Перевод Обзора о серотониновой теории депрессии – https://medach.pro/post/2847.

Два автора Обзора, написавшие о нем отдельную статью – Джоанна Монкрифф и Марк Горовиц. Составить более полное представление об их позиции можно, ознакомившись со взглядами Д. Монкрифф по вопросам философии психиатрии. Вкратце, Д. Монкрифф считает, что «психическое расстройство – это не болезнь». Психиатрию Монкрифф предлагает рассматривать как «систему контроля, легитимизированную концепцией психической болезни и играющую исключительно важную роль в капиталистическом и неолиберальном обществе». Подходящим методом изучения социальной роли современной психиатрии, по мнению Монкрифф, является марксистский политэкономический анализ.

Ее соавтор, Марк Горовиц, в основном занимается проблемой отмены приема антидепрессантов. Перевод одной из его статей размещен на нашем сайте. Из комментариев Горовица в социальных сетях складывается следующее впечатление: он полагает, во-первых, что риск побочных эффектов антидепрессантов намного выше ожидаемого терапевтического действия, а во-вторых – что в связи с этим фармакологические компании искажают информацию о психотропных средствах. – Прим. пер.