Испытания лекарств на животных стали необязательными в США. Их призваны заменить: органы-на-чипе, компьютерное моделирование,…

Испытания лекарств на животных стали необязательными в США.
Их призваны заменить: органы-на-чипе, компьютерное моделирование, системы искусственного интеллекта (ИИ) и другие технологии.
Сторонники испытаний на животных указывают на огромный прогресс в медицине, который стал возможен благодаря экспериментам на живых существах.

Результаты доклинических испытаний фармпрепаратов на животных больше не обязательны для их регистрации американским фармрегулятором FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Новый порядок обозначен во вступившем в
29.12.2022 в США в силу законе H.R.2617 о распределении бюджетных средств. Закон подписал в конце декабря 2022
https://www.congress.gov/bill/117th-congress/house-bill/2617/text
президент США Джо Байден, на это обратил внимание журнал Science и посвятил этому редакционную статью.
https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials

Новая регуляторная мера вызвала неоднозначную реакцию в американском профсообществе. Директор по коммуникациям в организации Americans for Medical Progress Джим Ньюман считает, что технологии ИИ в настоящее время недостаточно развиты, чтобы участники рынка могли полностью отказаться от исследований на животных. Ньюман добавил, что при проведении доклинических исследований далеко не все препараты показывают эффективность и безопасность.
https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials
В материале Science, посвященном новому порядку, прослеживается мысль, что на самом деле закон принят не столько в целях защиты животных, сколько из желания угодить фармкомпаниям, которые много раз отмечали, что проведение исследований на животных обходится им дорого. Например, в 2019 году Vanda Pharmaceuticals подала в суд на FDA,отказавшись исполнять требование медрегулятора о проведении дополнительного исследования лекарства на собаках. Однако тогда суд вынес решение не в пользу компании. Теперь же FDA не может требовать от компаний проведения исследований на животных, что позволит производителям сэкономить деньги. Это, скорее всего, приведет к тому, что цены на некоторые лекарства станут более рациональными.

Кроме того, в середине декабря 2022 года сообщалось, что в США из-за дефицита подопытных обезьян затягивается проведение исследований безопасности лекарств. Главным поставщиком обезьян в США был Китай, но в 2020 году Пекин запретил экспортировать приматов. Это привело к тому, что с 2019 по 2022 год цена на подопытных животных увеличилась в три раза. Также наблюдается проблема с импортом обезьян из Камбоджи, после того как власти США обвинили камбоджийских чиновников в незаконном ввозе приматов в страну.
https://www.vademec.ru/news/2023/01/12/v-ssha-otmenili-obyazatelnoe-predostavlenie-rezultatov-doklinicheskikh-issledovaniy/

Согласно Федеральному закону США о продуктах, лекарствах и косметике (FFDCA), принятому в 1938 г., перед началом экспериментального или клинического применения лекарства у людей требовалось протестировать его безопасность на животных.

Во вступившем в силу у декабре новом законе H.R.2617 статья 3209 раздела FF под названием «Альтернативы испытаниям на животных» вносит поправки в Федеральный закон о продуктах, лекарствах и косметике. В частности, «доклинические испытания (включая испытания на животных)» заменены на «неклинические испытания» (nonclinical tests). Это относится и к низкомолекулярным (традиционным) и к биологическим (например, антителам) препаратам.
Эта же статья дает определение неклинических испытаний — это «испытания, проводимые in vitro, in silico, in chemico или in vivo не на человеке, до или во время фазы клинических испытаний по изучению безопасности и эффективности лекарства». Сюда включено использование клеточных культур; органов-на-чипе и микрофизиологических систем; компьютерного моделирования; других биологических методов (например, биопринтинга), а также животных — не как обязательный, но лишь как один из возможных методов.
https://nplus1.ru/news/2023/01/13/free-vivarium

Органы-на-чипе обычно состоят из каналов, встроенных в полимеры на основе силикона, размером с компьютерную флешку. Каналы выстланы живыми клетками и тканями таких органов, как мозг, печень, легкие и почки. Жидкости текут через них, имитируя кровь, протекающую через мельчайшие сосуды. Орган-на-чипе, имитирующий печень, может сигнализировать о токсическом действии препарата — когда прокачанное через него экспериментальное лекарство повреждает печёночные клетки.
Среди других альтернатив экспериментальным животным известны так называемы органоиды — полые трехмерные кластеры клеток, которые получены из стволовых клеток и имитируют те или иные ткани. Они продемонстрировали многообещающие результаты в прогнозировании печеночной и сердечной токсичности лекарств. Энтузиасты также рекламируют потенциал цифровых искусственных нейронных сетей для быстрого выявления токсического действия лекарств.
https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials

При этом профессор Фармацевтического колледжа Университета Айовы Алиасгер Салем заявляет, что компании, которые решат использовать альтернативные методы тестирования, должны знать об их ограничениях. По его словам, они не всегда могут выявлять все типы токсичности в том же объеме, как на испытаниях с животными.
https://www.npr.org/2023/01/12/1148529799/fda-animal-testing-pharmaceuticals-drug-development
Директор по связям с общественностью организации Americans for Medical Progress, которая выступает за исследования на животных, Джим Ньюман утверждает, что такие технологии все еще находятся «в зачаточном состоянии» и не смогут заменить животные модели еще «много-много лет».
https://pharmvestnik.ru/content/news/V-SShA-otmenili-obyazatelnye-ispytaniya-preparatov-na-jivotnyh.html

В принятии подписанного Байденом закона ключевую роль сыграла некоммерческая организация по защите прав животных Center for a Humane Economy (Центр за гуманную экономику), которую поддерживает немало влиятельных компаний, организаций и индивидов.

Endorsements

Ее директор по исследованиям и регуляции Тамара Дрейк (Tamara Drake), которую наряду с другими экспертами цитирует Science, назвала нововведение «победой для индустрии и пациентов».

Главный научный сотрудник FDA
Намандже Бампус сказала, что управление приветствует отход от испытаний на животных, но только при условии готовности научно обоснованных альтернативных подходов, которые могут дать необходимую информацию по эффективности и безопасности препарата.
https://nplus1.ru/news/2023/01/13/free-vivarium

По ее словам, FDA запросило и получило в 2023 г. 5 миллионов долларов, чтобы запустить программу по разработке методов замены, сокращения и оптимизации тестов с использованием животных.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-seeks-84-billion-further-investments-critical-public-health-modernization-core-food-and-medical
Следует отметить, что работы в этом направлении FDA ведет уже не первый год и подробно рассказывает об этом.
https://www.fda.gov/media/144891/download

Разработчики ежегодно используют в испытаниях препаратов десятки тысяч животных, при этом более девяти из десяти веществ, дошедших до испытаний у людей, отсеиваются из-за небезопасности или неэффективности. Из-за этого трансляцию базисных исследований в клинические (при которой и используются лабораторные животные) в западной фарминдустрии неформально называют «долиной смерти».
https://transmedcomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41231-019-0050-7

Научное сообщество и до этого обозначило этическую проблему экспериментов над животными. Современный ответ на нее — это концепция 3R (Reduction, Replacement, Refinement), то есть «сокращение, замена и усовершенствование».

Сокращение означает применение методических подходов, позволяющих получить больше информации от работы с меньшим количеством лабораторных животных.
Принцип замены подразумевает переход на альтернативные методы, позволяющие достичь необходимой цели без проведения экспериментов с участием животных.
Под усовершенствованием понимают использование методов, исключающих или вызывающих минимальный дискомфорт у животных.
https://www.nc3rs.org.uk/who-we-are/3rs

На принципы 3R ориентируются многие крупные международные компании. Например, GlaxoSmithKline (GSK), одна из крупнейших фармацевтических компаний в мире, ранее заменила некоторые свои исследования на животных компьютерным моделированием и тестами in vitro.
https://www.gsk.com/en-gb/responsibility/ethical-standards/use-of-animals/
Novartis, транснациональная фармацевтическая корпорация, также поддерживает принципы 3R — благодаря использованию трехмерной культуры клеток для воспроизведения ключевых особенностей регенерации печени, ученые Novartis значительно сократили количество грызунов, необходимых для исследования, а применение клеток печени в качестве in vitro модели для скрининга лекарств против печеночной стадии малярии позволило вообще отказаться от исследованиях на приматах
https://www.novartis.com/our-company/corporate-responsibility/reporting-disclosure/transparency-disclosure/animals-research

Ученые из Гарварда разработали in vitro систему органа-на-чипе, которая имитирует дыхательные пути легких человека. С помощью этой системы ученые выявили ингибирующие SARS-CoV-2 эффекты противомалярийного препарата амодиахина

Human organ chips enable rapid drug repurposing for COVID-19

Ученые в США исследовали 8 существующих лекарств, включая гидроксихлорохин и хлорохин (их активно применяли в первую волну пандемии), которые, как они и многие другие ученые обнаружили, активны против SARS-CoV-2 в обычных in vitro тестах на клеточных культурах. Однако при тестировании их на более сложной системе — «легких-на-чипе», инфицированных псевдотипированным вирусом SARS-CoV-2, ученые обнаружили, что большинство этих препаратов, включая гидроксихлорохин и хлорохин, были неэффективными

Human organ chips enable rapid drug repurposing for COVID-19

Известно, что компьютерное моделирование позволяет создать модель взаимодействия виртуальных молекул с различными элементами и системами человеческого организма, в первую очередь с рецепторами. Подобное моделирование, хотя и в меньшей степени, применяется и для изучения процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.
https://rg.ru/2012/06/21/metematiki.html

Между тем, в 2017 г. мы в нашем паблике «Доказательная медицина» публиковали материал, который научный журналист Анна Кацнельсон написала ещё в 2015:

Опыты над животными – возможно, один из самых спорных вопросов современной науки. Ученые экспериментируют над братьями нашими меньшими в различных целях, среди которых – фундаментальные исследования функционирования организмов, разработка потенциальных методик лечения человеческих болезней, а также проверка на безопасность и качество лекарств, устройств и других объектов. Сторонники испытаний на животных указывают на огромный прогресс в медицине, который стал возможен благодаря подобным экспериментам. Противники считают их жестокими и бессмысленными, поскольку результаты наблюдений за животными далеко не всегда применимы к человеку…

«В конце 1980-х людям казалось, что опытам над животными приходит конец», — рассказывает Ларри Карбон, старший ветеринарный врач Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Закончив в 1987 году ветеринарную школу, Карбон устроился ветеринаром в Корнелльский университет, штат Нью-Йорк. В то время число животных, используемых в экспериментах и испытаниях, неуклонно сокращалось: на территории кампуса университета строили новый многоэтажный биотехнологический блок, где лишь три помещения были предназначены для разведения и размещения животных.

Однако затем началась разработка инструментов, при помощи которых можно было избирательно модифицировать отдельные гены мышей. Эта методика оказалась такой эффективной и популярной, что тенденция к сворачиванию опытов на животных сошла на нет.

Впрочем, в последнее время появилось много инновационных разработок, которые, возможно, помогут далее сократить число экспериментов над животными. Совершенствование методов построения изображения, позволяющих взглянуть внутрь тела животного, позволяет ученым получать в результате каждого эксперимента больше информации, чем раньше, причем лучшего качества. К примеру, раньше исследователям приходилось умерщвлять множество мышей на разных стадиях развития опухоли, теперь же можно наблюдать за развитием болезни без хирургического вмешательства на примере одного животного при помощи флуоресцирующего красителя. Развиваются и методы томографии мозга, так что некоторых опытов, сейчас проводящихся на обезьянах, наверняка можно будет избежать благодаря наблюдению за человеческим мозгом. «Думаю, в ближайшие 10-20 лет люди-добровольцы все больше и больше будут заменять в экспериментах обезьян», — говорит Карбон.

Как показывает статистика, в одних сферах человеческой деятельности использование животных в экспериментах сокращается быстрее, чем в других. Существует мнение, что развитие технологий рано или поздно позволит отказаться от подобных опытов. Оппоненты этой точки зрения утверждают, что «неживые» модели никогда не смогут полностью заменить лабораторных мышей и прочую живность по достоверности результатов.

Думая об опытах на животных, человек обычно представляет себе ряды клеток с грызунами в лаборатории фармацевтической компании. По данным стран Евросоюза, в фармацевтическом секторе используется в два с лишним раза меньше животных, чем в исследовательских лабораториях, при этом использование животных в разработке лекарственных препаратов существенно сократилось в период с 2005 по 2008 годы – более поздней статистики пока нет. Тому есть две причины, говорит Томас Хартунг, возглавляющий Центр альтернатив испытаниям на животных при Университете Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд (США). Во-первых, лекарства все чаще разрабатываются таким образом, чтобы взаимодействовать с конкретными молекулярными механизмами – а их проще выявить в чашке для культивирования микроорганизмов, чем в живых животных. Во-вторых, проводить эксперименты в 1536-луночных чашках для культивирования существенно дешевле, чем на животных, поэтому у компаний есть мотивация использовать альтернативные методы, если они доступны.

Ян Оттесен, вице-президент по зоотехнии в лабораторных условиях датской компании Novo Nordisk, производителя инсулина и других лекарств от диабета и гемофилии, говорит, что его компания находится в активном поиске методов тестирования, способных заменить опыты на животных, не ставя под угрозу безопасность пациентов. 15 лет назад руководство Novo Nordisk решило заменить эксперименты над животными культивированием клеток при предпродажном контроле качества каждой партии медикаментов. Компании пришлось предоставить властям доказательства того, что альтернативное тестирование работает не хуже. Завершился переход на новый метод лишь в 2011 году.
Как отмечает Оттесен, для некоторых видов экспериментов эквивалентных вариантов, не предполагающих использование животных, просто нет. Например, при поиске новых лекарств от боли в суставах, связанной с артритом, необходима модель, имитирующая человеческое состояние. По его словам, важно провести эксперимент таким образом, чтобы избежать ненужной боли. Что касается проверки медикаментов на безопасность и токсичность, Ян Оттесен не видит, как в ближайшем будущем можно избежать использования животных — но «необходимо внедрить все возможные альтернативы».
https://vk.cc/ckUf5X

Фото: водный лабиринт Морриса, используемый (в частности) для исследований действия нейротропных препаратов на поведение
( https://www.youtube.com/watch?v=YDFSCQiwzBw , https://www.youtube.com/watch?v=leHLL4vcbCc )