Наследственная оптическая нейропатия Лебера: клинические испытания генной терапии завершились неожиданным успехом.
Глаза, в которые вводили плацебо, тоже начали в среднем видеть лучше, и различия между двумя группами глаз оказались несущественными.
Клинические испытания генной терапии против наследственной оптической нейропатии Лебера завершились неожиданным успехом: хотя участникам вводили препарат только в один глаз, зрение достоверно улучшилось в обоих.
Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
https://www.researchgate.net/publication/347528008_Bilateral_visual_improvement_with_unilateral_gene_therapy_injection_for_Leber_hereditary_optic_neuropathy
Эта болезнь связана с мутациями в ДНК митохондрий.
Митохондрии часто называют «электростанцией» клетки — эти бобовидные органеллы обеспечивают её энергией. Не являются исключением и клетки нервной ткани — нейроны.
Митохондрии несут в себе короткую кольцевую цепочку митохондриальной ДНК (мтДНК).
Оптическая нейропатия Лебера — наследственная болезнь с неблагоприятным прогнозом. Ее вызывает ряд точечных мутаций в митохондриальной ДНК, которые оказываются особенно опасны для ганглионарных клеток сетчатки.
Ганглионарная (ганглиозная) клетка — нервная клетка (нейрон) сетчатки глаза, способная генерировать нервные импульсы в отличие от других типов нейронов сетчатки (биполярных, горизонтальных, амакриновых).
Эти клетки при нейропатии Лебера постепенно погибают, а вместе с ними деградирует и зрительный нерв. Поэтому человек может потерять зрение практически полностью всего за год после появления первых симптомов.
Сегодня для нейропатии Лебера, как и для множества наследственных болезней, нет надежного лечения — только препарат, который поддерживает функцию митохондрий на ранних стадиях болезни.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/raxone
Изменить ситуацию в корне можно было бы с помощью генной терапии — то есть ввести в ганглионарные клетки здоровую копию гена. По такому принципу уже работают препараты против еще одной глазной болезни — амавроза Лебера — которая поражает фоторецепторы сетчатки.
https://nplus1.ru/news/2017/12/22/Luxturna
Правда, в этом случае решить проблему проще, поскольку мутатный ген находится в ядерной ДНК (в ДНК ядра клетки).
Что касается наследственной оптической нейропатии Лебера.
Международная группа ученых под руководством Жозе-Алена Саэля (José-Alain Sahel) разработала способ восстановить митохондриальный дефект с помощью генной терапии. Исследователи сконструировали аденовирусный вектор с необходимым геном, причем в белок, который он кодирует, встроили сигнал митохондриальной локализации — то есть метку, которая позволит ему попасть внутрь митохондрии из цитоплазмы.
Вектор (вирусный вектор) — это изменённый вирус, из которого удалена патогенная часть — та, от которой возникают заболевания. В нём оставлена та часть вируса, которая отвечает за способность внедряться в клетки. В вирусный вектор можно вставить нужный генетический материал. Это свойство вирусных векторов используют для генной терапии и создания вакцин.
Сейчас исследователи отчитались о третьей фазе клинических испытаний своей терапии. Для нее они отобрали 37 пациентов, каждому из которых в один глаз вводили настоящий препарат, а в другой — плацебо, причем глаза были выбраны случайным образом, так что ни сами пациенты, ни врачи не знали, что в какой глаз попало.
https://www.researchgate.net/publication/347528008_Bilateral_visual_improvement_with_unilateral_gene_therapy_injection_for_Leber_hereditary_optic_neuropathy
По замыслу организаторов испытаний, один из глаз должен был служить контролем для второго, а разница между их состоянием — показателем эффективности терапии. Однако, когда пришло время подводить итоги, они обнаружили, что глаза, в которые вводили плацебо, тоже начали в среднем видеть лучше, и различия между двумя группами глаз оказались несущественными (p = 0,894). Всего зрение улучшилось существенно в 62 процентах глаз, получивших лекарство, и 43 процентах глаз, которым досталось плацебо. При этом у 68 процентов пациентов за два года стал лучше видеть хотя бы один глаз, из них у двух человек это был не тот глаз, в который ввели препарат.
Глазные болезни не просто так становятся мишенью для отработки новых методов лечения — глаз считается иммунопривилегированным органом, отделенным от системного кровотока надежными барьерами. Именно это позволяет ученым вводить в него вирусные векторы или подсаживать стволовые клетки, не боясь навредить остальному организму или вырастить опухоль с метастазами. Тем удивительнее оказался результат этого испытания: если зрение улучшилось и во втором глазу, значит, должны существовать какие-то пути сообщения между двумя глазами.
Чтобы подтвердить свои предположения, исследователи провели аналогичный эксперимент на макаках. Одному животному они ввели плацебо в один из глаз, трем другим — аденовирусный препарат. Через три месяца аденовирусные векторы удалось обнаружить в нетронутых глазах у всех трех животных: следы характерной ДНК нашлись в сетчатке и зрительном нерве. На основании этого авторы работы заключили, что и у пациентов в ходе клинического исследования улучшения зрения может быть связано именно с миграцией препарата из одного глаза в другой.
Каким способом аденовирусные векторы перемещаются между глазами, до сих пор неизвестно. Сами исследователи отмечают, что в испытаниях других генотерапевтических препаратов от глазных болезней таких эффектов раньше не обнаруживали. Также они предполагают, что путей миграции аденовирусной ДНК может быть несколько: она могла попасть из глаза в глаз через кровоток в составе собственно вектора или уже модифицированных митохондрий, а могла пойти и более длинной дорогой — через головной мозг по отросткам нейронов.
Дизайн этого эксперимента не позволяет выяснить, как именно путешествуют между глазами генотерапевтические препараты. Однако судя по тому, что и для людей, и для макак лечение оказалось безопасным и не вызвало ни тяжелых побочных эффектов, ни возникновения опухолей, ни каких-либо еще негативных последствий для здоровья, можно заключить, что генная терапия остается безопасной для людей с глазными болезнями — даже если барьер между глазом и остальным организмом на поверку оказывается более хрупким, чем считалось раньше.
https://nplus1.ru/news/2020/12/09/eye-to-eye-therapy
