«Фторхинолоновая» тендинопатия Как первоначально рассматривали фторхинолон-индуцированную тендинопатию? Первый опубликованный отчет о тендинопатии ахилла, связанной…

«Фторхинолоновая» тендинопатия

Как первоначально рассматривали фторхинолон-индуцированную тендинопатию?
Первый опубликованный отчет о тендинопатии ахилла, связанной с ФХ, был опубликован в Новой Зеландии в 1983 году у пациента с трансплантацией почки, который лечился норфлоксацином

ФХ- популярный класс антибиотиков с широким спектром действия. Высокая биодоступность с хорошим проникновением в ткани обусловливает использование ФХ антибиотиков для широкого спектра бактериальных инфекций. ФХ обычно назначают взрослым, получающим лечение в амбулаторных условиях с респираторными, урогенитальными и желудочно-кишечными инфекциями .

ФХ демонстрируют высокое сродство к соединительной ткани, накапливаясь в кости и хряще, превышая концентрации в сыворотке, что делает их идеальными для суставных и костных инфекций. Ахиллесовый тендинит или разрыв связки являются одними из наиболее серьезных побочных эффектов связанных с использованием ФХ, причем число случаев заметно увеличивается, особенно в случаях с использованием ципрофлоксацина, очень популярным ФХ в амбулаторной практике.

Какие ФХ связаны с разрывом/тендинопатией сухожилия?
В исследовании ВОЗ, в Австралии о сухожильных нарушениях, связанных с использованием ФХ, было установлено, что ципрофлоксацин является причинным агентом в 90% случаев, причем риск возникновения тендинопатии оказывается независимым от дозы.

Дополнительные отчеты также отмечают, что норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и левофлоксацby могут быть в качестве причинных факторов. Большой объем данных, представленных клиническими отчетами, гистопатологическими исследованиеми и экспериментальными данными, дают убедительные доказательства, подтверждающие прямую связь между использованием ФХ и повреждением сухожилий.
По состоянию на июль 2008 года FDA поручило, чтобы все продукты ФХ имели предупреждение, указывающее на повышенный риск неблагоприятных событий, включая разрыв сухожилий.

Каковы факторы риска, связанные с ФХ-индуцированным повреждением сухожилия?
Факторы риска, связанные с ФХ-индуцированными нарушениями сухожилий включают: возраст старше 60 лет, кортикостероидная терапия, почечная недостаточность, сахарный диабет и анамнез заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Какие ФХ, отличные от ципрофлоксацина, предрасполагают к повреждению сухожилия чаще остальных?
Согласно эпидемиологическим исследованиям, пефлоксацин и офлоксацин часто ассоциируются с нарушениями сухожилий. В целом, офлоксацин, по-видимому, проявляет более сильную ассоциацию.

Какие эпидемиологические и клинические данные известны о FQ-индуцированном повреждении сухожилий?
ФХ-индуцированная тендинопатия наблюдается при различных дозах с наибольшей частотой при более высоких дозировках. Средний возраст пациентов составляет 64 года, соотношение между мужчинами и женщинами
2:1. Хотя более 95% случаев включают ахиллово сухожилие, также могут поражаться сухожилия квадрицепса, короткой малоберцовой мышцы ротаторной манжеты. Хотя нет окончательного объяснения высокой частоты индуцированной ФХ тендинопатии именно ахиллова сухожилия, было высказано предположение, что быстрая и чрезмерная нагрузка во время физической активности (ходьба, бег, спортивная деятельность) может иметь больший риск, чем других сухожилий.

На основании эпидемиологических данных по сравнению с другими классами антибиотиков ФХ демонстрируют в 3,8 раза больший риск развития ахиллова тендинита.

Возраст также, по-видимому, коррелирует с большим риском ФХ- индуцированной тендинопатии. Было подсчитано, что от 2 до 6 процентов всех разрывов ахилла среди пациентов старше 60 лет коррелирует с использованием ФХ. Кроме того, пациенты старше 60 лет, которые недавно получали ФХ от 1 до 30 дней имели в 1,5 и в 2,7 раза выше риск развития сухожильных расстройств и разрыва сухожилий по сравнению с пациентами в возрасте менее 60 лет соответственно.

Каков латентный период между началом применения ФХ и развитием повреждения сухожилия?
Сообщается, что средний период между началом лечения ФХ и возникновением тендинопатии составляет от нескольких часов до нескольких месяцев ( в среднем 6 дней). Примерно от 41 до 50 процентов пациентов с ФХ-индуцированной тендинопатией имели разрыв ахилла даже после того, как а/б-терапия была уже прекращена.

Патофизиология ФХ-индуцированного поражения сухожилий
Точная патофизиология остаётся не до конца ясной, однако были предложены некоторые концепции.
ФХ — синтетические антибиотики, которые действуют путем ингибирования гиразы бактериальной ДНК. ДНК-гираза непосредственно участвует в репликации ДНК и делении клеток. Теоретически, ФХ не должны оказывать отрицательного влияния на клеточные линии человека, потому что пораженные бактериальные ферменты мало гомологичны с гиразой ДНК млекопитающих. Однако возможно, что ФХ оказывают прямое цитотоксическое действие на ферменты, обнаруженные в мышечно-скелетной ткани млекопитающих. Поскольку исследования на животных показали, что ФХ могут повредить суставы молодых особей, большинство ФХ противопоказаны детям и во время беременности и лактации.

ФХ имеют хелатные свойства против нескольких ионов металлов (например, кальция, магния, алюминия) и, как известно, вызывают непосредственную токсичность для синтеза коллагена 1-го типа и способствуют деградации коллагена. Эксперименты на незрелых лабораторных животных показали, что ФХ вызывают повреждение хряща, индуцируя некроз хондроцитов, нарушение внеклеточного матрикса и образование пузырьков и трещин на суставной поверхности.

Исследования in vitro в клетках культивируемых сухожилий подтвердили клиническое наблюдение, что ФХ могут увеличить риск разрыва сухожилия.

Другие факторы повреждения, такие как возраст и использование кортикостероидов, не позволяют сухожилию восстанавливаться адекватно, что приводит к необратимому изменению матрицы.

Было высказано предположение, что ФХ непропорционально влияют на сухожилия людей, которые имеют ограниченную способность к восстановлению, например, у пожилых пациентов или при ранее существовавшей тендинопатии или травме.

Клинические проявления ФХ-индуцированного поражения сухожилия
В зависимости от степени функциональной нагрузки сустава. пациенты могут испытывать боль, может отмечаться отек или воспаление в области сухожилий в течение двух недель. Признаками разрыва сухожилия могут быть«щелчок» в области крепления к кости, гематомы или ограничение подвижности сустава. Разрыву сухожилия почти всегда предшествует спонтанная боль в месте на 2-3 см выше точки крепления, которая, как полагают, коррелирует с уменьшенной васкуляризацией в этой анатомический области сухожилия. ФХ -индуцированный тендинит отличается от других форм тендинопатии как резким началом, так и острой болью, возникающей спонтанно при ходьбе или пальпации.

Гистологические данные
Гистологически, интерстициальный отек и тяжелые дегенеративные изменения с отсутствием воспалительного инфильтрата наблюдаются при ФХ -индуцированной тендинопатии, так же как в условиях чрезмерных перегрузок у спортсменов. Истощение и трещины хондроцитов на соседних непоражённых сухожилиях также свидетельствуют о прямой токсичности к ФХ-воздействию. Важно отметить, что эти данные не имеют специфичности и очень напоминают те, которые обнаружиаются при идиопатических разрывах сухожилий. Поскольку гистопатологические данные аналогичны тем, которые наблюдаются в условиях физических перегрузок спортсменов, подтверждается теорией о том, что ФХ меняют клеточную функцию и создают изменения клеток в матрице соединительной ткани.

Являются ли какие-либо радиологические методы визуализации полезными при оценке ФХ-индуцированной тендинопатии?
Хотя роль простой рентгенографии ограничена при оценке повреждения мягких тканей, таких как сухожилия, можно оценить наличие или отсутствие перелома костей.
Ультрасонография является относительно недорогой процедурой и представляет собой легкодоступный метод визуализации, который может быть использован для подтверждения частичного или полного разрыва сухожилия.
МРТ также полезна для выявления тендинопатии и может предоставить более точную информацию о степени поражения. МРТ может показать значительное утолщение сухожилий на всем их протежении.
Важно отметить, что у бессимптомных пациентов, также могут наблюдаться аномалии МРТ, соответствующие отеку, вторичному по отношению к ишемии.

Какова тактика ведения?
После определения тяжести процесса в случае тендинопатии, вызванной антибиотиком ФХ, лечение должно включать отдых и снижение физической нагрузки на сухожилие.
Лечение ФХ по озможности заменить на а/б другой группы, следует начать лечебную гимнастику. В течение первого месяца реабилитации тендинопатии ахилла, пострадавшее сухожилие должно быть защищено ортезом, костылями, чтобы уменьшить растягивающую нагрузку, передаваемую сухожилию при ходьбе. Примерно 50 процентов пациентов будут выздоравливать в течение 30 дней, при этом у 25% пациентов симптомы сохраняются дольше двух месяцев. Поскольку разрыв может произойти даже в конце лечения или после прекращения использования ФХ, пациентам, получающим их, следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если появятся такие симптомы, как покраснение, боль, отек и тугоподвижность.

Выводы
Фторхинолоны следует использовать осторожно, особенно у пациентов с факторами риска тендинитов, такими как преклонный возраст, анамнез разрыва сухожилия, использование кортикостероидов, острая или хроническая почечная недостаточность.

Тендинит может быть неправильно диагностирован как подагрическая вспышка, инфекция или венозный тромбоз. Поскольку тендинит ахиллова сухожилия может быть длительно текущим и может привести к разрыву, клиницистам, требуется следить за изменениями в походке и симптомами, указывающими на тендинопатию у пациентов на ФХ-терапии.

С клинической точки зрения может быть трудно доказать причинно-следственную связь между лекарством и побочным эффектом. Это справедливо в отношении разрыва сухожилий, которое может возникать при отсутствии агента, особенно потому, что сообщаемые случаи часто имели сосуществующие факторы риска. Тем не менее, множество клинических отчетов, патологических находок и экспериментальных моделей коллективно поддерживают сильную корреляцию между использованием ФХ и поражением сухожилий.

В заключение, является ли ФХ-ый антибиотик подходящим лекарством для назначения, в конечном итоге это решение, которое клиницист должен делать в зависимости от причины и типа инфекции, наличия или отсутствия факторов риска для пациента и доступных клинически значимых альтернатив лечения данного пациента.

Original https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2921747/