Научный прорыв в кардиологии: редактирование генома впервые помогло пациентам с семейной гиперхолестеринемией.
Клинические испытания продолжаются.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГеСГХС) часто остается невыявленной, поскольку длительно протекает бессимптомно. При этом ГеСГХС способствует развитию ускоренной атеросклеротической болезни сердца и сосудов, а следовательно, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта.
Применялся метод, известный как редактирование оснований (base editing).
Британские и новозеландские исследователи сообщили о первом успехе редактирования оснований ДНК в лечении наследственной гиперхолестеринемии. После однократного введения терапевтической дозы препарата снижение уровня «плохого» холестерина у пациентов составило до 55 процентов. При этом у двух из них за период наблюдения произошел инфаркт миокарда, в одном случае — фатальный. Промежуточные результаты первой фазы клинических испытаний авторы представили на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации AHA 2023 в Филадельфии.
https://live-verve-therapeutics.pantheonsite.io/sites/default/files/2023-11/Verve_AHA_2023_LBS_for%20website.pdf
Мы у нас в паблике «Доказательная медицина» любим публиковать новости о таких научных прорывах. Будем надеяться, что в скором времени этот прорывной метод будет поставлен на «широкий поток» и им смогут воспользоваться пациенты по всему земному шару.
Редактирование оснований (base editing) — это разновидность редактирования генома
Base editing: What is it and what does it mean for healthcare?
Методы на основе системы CRISPR/Cas9, которые могут исправить либо цитозин на тимин, либо аденин на гуанин в нужной позиции, – так называемое редактирование оснований – появились буквально несколько лет назад, но уже использовались для исправления мутаций у лабораторных животных.
https://elementy.ru/novosti_nauki/433839/Metodom_redaktirovaniya_osnovaniy_udalos_vylechit_modelnye_geneticheskie_zabolevaniya_u_myshey_i_makak
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГеСГХС) — аутосомно-доминантное заболевание, при котором из-за мутации одного гена в крови повышается уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-ХС, в обиходе его часто называют «плохим» холестерином). Это заболевание наблюдается примерно у одного человека из 220 и часто остается невыявленным, поскольку длительно протекает бессимптомно.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109718350654
По мнению генетиков, нельзя исключать, что реальная распространенность заболевания в популяции может быть намного выше — поскольку оно часто остаётся невыявленным у пациентов, умерших от инфаркта миокарда и инсульта.
При этом ГеСГХС способствует развитию ускоренной атеросклеротической болезни сердца и сосудов, а следовательно, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта. Без лечения, начатого в раннем возрасте, риск коронарного события (нестабильной стенокардии, инфаркта, сердечной смерти) достигает 50 процентов к 50 годам у мужчин и 30 процентов к 60 годам у женщин.
В 85–90 процентах случаев ГеСГХС связана с мутацией гена рецептора ЛПНП (LDL-R), в 5–15 процентах — компонента ЛПНП аполипопротеина B (apoB) и в 1–5 процентах — пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), которая удаляет LDL-R из клеток.
В поисках эффективного метода лечения ГеСГХС американская биотехнологическая компания Verve Therapeutics воспользовалась технологией редактирования оснований, разработанной на основе системы CRISPR-Cas в лаборатории Дэвида Лю (David Liu) в Гарвардском университете.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6535181/
Экспериментальный препарат VERVE-101 содержит направляющую РНК, которая распознает искомую последовательность в гене PCSK9, и матричную РНК, которая кодирует белок АВЕ, заменяющий в заданном месте одной цепочки аденин на гуанин, что в итоге полностью выключает ген.
https://www.vervetx.com/our-science/gene-editing-explained
Эти РНК упакованы в липосомную оболочку, которая прицельно доставляет их в клетки печени, где экспрессируется PCSK9.
В ходе длящихся клинических испытаний Ib фазы heart-1
(VT-1001 — https://www.vervetx.com/our-science/gene-editing-explained) внутривенные инфузии VERVE-101 однократно проводят пациентам в возрасте от 18 до 75 лет с ГеСГХС, развившейся атеросклеротической болезнью сердца и сосудов, а также повышенным уровнем ЛПНП-ХС, который не удается контролировать максимальными дозами стандартных липидснижающих препаратов.
В предварительном сообщении Эндрю Беллингера (Andrew Bellinger) из Verve Therapeutics с соавторами содержатся данные о первых 10 пациентах, получивших экспериментальный редактор оснований в Великобритании и Новой Зеландии (восемь из них — мужчины, средний возраст 54 года, средний уровень ЛПНП-ХС 5,0 миллимоль на литр). Шесть из них получили субтерапевтические дозы 0,1 и 0,3 миллиграмм на килограмм массы тела, остальные четыре — потенциально терапевтические 0,45 и 0,6 миллиграмм на килограмм массы тела. Для уменьшения возможных реакций на препарат всем им проводили премедикацию дексаметазоном и антигистаминными препаратами.
Иллюстрация. График — динамика уровней PCSK9 и ЛПНП-ХС (LDL-C) у пациентов, см. https://vk.cc/csrMP9
За истекшее время серьезные кардиологические нежелательные события возникли у двух пациентов. Один их них, получивший дозу 0,3 миллиграмм на килограмм массы тела, страдал ишемической кардиомиопатией и ранее переносил остановку сердца. Он умер от очередной остановки сердца спустя пять недель после введения препарата, вскрытие выявило тяжелое атеросклеротическое поражение коронарных артерий без признаков тромба в них, воспаления миокарда или эмболии легочных артерий. Исследователи и независимые эксперты пришли к выводу, что это осложнение не связано с экспериментальной терапией. Второй пациент, получивший дозу 0,45 миллиграмм на килограмм массы тела, до лечения испытывал нестабильные боли в области сердца, о чем не сообщил персоналу. Через день после инфузии VERVE-101 он перенес нефатальный инфаркт миокарда и непродолжительный пароксизм желудочковой тахикардии, коронарография выявила у него рестеноз стентов в левых коронарных артериях. Исследователи и эксперты не смогли исключить связь инфаркта с лечением из-за близости по времени, желудочковую тахикардию сочли не связанным событием. Кроме того, у пациента, получившего максимальную дозу, зарегистрировали временное повышение уровня печеночных трансаминаз после введения препарата.
К прекращению испытаний зарегистрированные осложнения не привели, однако стоимость акций Verve Therapeutics упала почти на 40 процентов. Набор пациентов в испытания heart-1 продолжается, их продолжительность запланирована на год с последующим длительным наблюдением за пациентами в течение 14 лет.
https://nplus1.ru/news/2023/11/16/base-editorial
Попутно компания разрабатывает препарат VERVE-102, который также инактивирует ген PCSK9, но РНК в нем упакованы в проприетарную липосомную оболочку GalNAc-LNP, которая обеспечивает доставку в клетки печени, лишенные LDL-R из-за гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Начало его испытаний запланировано на первую половину 2024 года.
https://www.vervetx.com/our-programs/verve-101-102
Иллюстрация: принцип действия препарата
N + 1; Scott B Vafai et al. / AHA 2023 / Verve Therapeutics
